Wir sind eine Forschungsgruppe, die daran interessiert ist, die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen, wie die Mechanobiologie bei der Krebsprogression eine Rolle spielt. Wir interessieren uns insbesondere für biochemische und mechanische Hinweise aus der Tumormikroumgebung, die die mechanischen Eigenschaften von Krebs- und Stromazellen verändern und letztendlich das Verhalten von Krebszellen einschließlich Migration und Arzneimittelreaktionen verändern. Durch die Identifizierung molekularer Mediatoren, die das Überleben und die Beweglichkeit von Krebszellen fördern, wollen wir neue Strategien zur Krebsbehandlung entwickeln.
Postdoctoral Research Fellow in der Krebsforschung im Kim Laboratory
Die Metastasierung ist ein mehrstufiger Prozess und die mechanischen Eigenschaften oder der Mechanotyp einzelner Zellen spielen bei jedem Schritt der Metastasierung eine entscheidende Rolle. Der zelluläre Mechanotyp, der zu zellulären Funktionen einschließlich der Zellmigration beiträgt, kann durch mechanische und lösliche extrazelluläre Signale reguliert werden. Welche löslichen Faktoren und welche Kombination von Umweltreizen den zellulären Mechanotyp regulieren, ist jedoch kaum bekannt. Eine kritische Herausforderung auf dem Gebiet der Mechanobiologie besteht darin, lösliche Faktoren zu identifizieren und zu verstehen, wie lösliche Signale in den Zell-Mechanotyp übersetzt werden; Dies würde die therapeutische Nutzung wichtiger molekularer Mediatoren und Stoffwechselwege ermöglichen, da die Moleküle, die den Mechanotyp regulieren, auch die Kontraktilität und Invasion der Zellen regulieren. Hyperglykämie wird mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht und ist ein bekannter Risikofaktor für Brustkrebs einschließlich TNBC. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, die Auswirkungen von Glukose auf Veränderungen des zellulären Mechanotyps zu untersuchen und überzeugende Ansätze für die TNBC-Therapie zu entwickeln, indem auf Glukose-vermittelte Signalwege abzielt, die den Mechanotyp regulieren. Die übergreifende Hypothese ist, dass Hyperglykämie bei Fettleibigkeit den Mechanotyp von Krebszellen reguliert und die Metastasierung fördert, und dass das Verständnis dieser Signalwege zu neuen Therapien für TNBC bei fettleibigen Patienten führen wird.
Die Behandlung von metastasiertem dreifach-negativem Brustkrebs (mTNBC) ist aufgrund des Fehlens einer zielgerichteten Therapie begrenzt. Kürzlich wurde eine Immuntherapie mit Atezolizumab zur Behandlung des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1)-positiven mTNBC zugelassen. Klinische Studien zeigen jedoch gemischte Ergebnisse und die Ansprechraten der Patienten variieren. Trotz des Erfolgs der Studie Impassion130 zeigte die NeoTRIPaPDL1-Studie beispielsweise keinen therapeutischen Nutzen von Atezolizumab (NCT002620280). Die Mechanismen, wie Tumorzellen der Zytotoxizität durch Immunzellen entgehen, sind noch wenig verstanden. Krebszellen sind dafür bekannt, dass sie sich der Immunüberwachung entziehen, indem sie PD-L1 exprimieren. Auch das Versäumnis, T-Zellen in Tumoren zu rekrutieren, was als angeborene Evasion bezeichnet wird, führt zu einer Immunevasion des Krebses. Trotz der entscheidenden Rolle der physikalischen und mechanischen Aspekte bei der Immunantwort auf zellulärer Ebene ist die Rolle der mechanischen Eigenschaften von Krebszellen und Immunzellen bei der Immunevasion von Tumoren noch wenig verstanden. Der zelluläre Mechanotyp ist ein Schlüsselfaktor bei der Regulierung der Immunantwort: Die Verformbarkeit der Immunzellen ist entscheidend für die Bildung von Immunsynapsen, und die Infiltration von T-Zellen in den Tumor erfordert, dass sie sich durch enge Räume verformen. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass Krebszellen ihre Immunantwort durch den Umbau ihres Aktinzytoskeletts modulieren, das ein primärer Regulator des zellulären Mechanotyps ist. Wenn wir molekulare Mechanismen verstehen könnten, wie Tumor- und Immunzell-Mechanotypen die Krebsimmunität regulieren, könnten wir effektivere Immuntherapien entwickeln. Hier werden wir die Hypothese testen, dass die Modulation von Krebs- und Immunzell-Mechanotypen durch Aktin-Remodeling oder zelluläre Krafterzeugung die Aktivierung einer Antitumor-Immunantwort gegen Brustkrebszellen abstimmen wird.
Unser Ziel ist es, Schlüsselwege/Komponenten zu identifizieren, die von der Autophagie und der Mechanotyp-Regulation in Brustkrebszellen mit hyperglykämischem Zustand gemeinsam genutzt werden. Das metabolische Syndrom begleitet eine Hyperglykämie, die Stoffwechselwege einschließlich der Induktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) reguliert, und ein solches Redox-Ungleichgewicht fördert die Autophagie. Autophagie wurde mit der Krebsprogression einschließlich Metastasierung in Verbindung gebracht, und jüngste präklinische und klinische Ergebnisse belegen, dass die Hemmung der Autophagie vielversprechende Antikrebswirkungen hat. Während die Rolle der durch metabolischen Stress induzierten Autophagie bei der Krebsmetastasierung bei verschiedenen Krebsarten in fast jedem Schritt der Metastasenkaskade nachgewiesen wurde, sind die molekularen Mechanismen, wie die Autophagie die Metastasierung beeinflusst, unvollständig verstanden. Bei Brustkrebs deuten einige Studien auf einen Zusammenhang zwischen erhöhter Autophagie und Metastasierung hin. Im Gegensatz dazu zeigen andere neuere Studien, dass die Induktion der Autophagie die Metastasierung unterdrückt. Wenn wir die detaillierten Mechanismen besser verstehen könnten, wie die Hyperglykämie-induzierte Autophagie die Entstehung von Metastasen steuert, kann ein effektiverer therapeutischer Behandlungsplan entwickelt werden, um Metastasen zu unterdrücken und/oder zirkulierende Tumorzellen zu eliminieren. Wir werden die Hypothese testen, dass Hyperglykämie-induzierte Autophagie die Metastasierung von Brustkrebs durch Modulation des Mechanotyps von Krebszellen fördert.
Tae-Hyung Kim, Ph.D.
BS Sungkyunkwan University (2002), Südkorea
MS Seoul National University (2005), Südkorea
Ph.D. Staatliche Universität von North Carolina (2011), Raleigh, NC
Postdoc an der Universität von North Carolina in Chapel Hill (2012-2014), Chapel Hill, NC
Postdoc University of California in Los Angeles (2014-2020), Los Angeles, CA
Für das Studium der Mechanobiologie in der Krebsforschung suchen wir aktiv talentierte und hochmotivierte Postdocs und Doktoranden sowie Bachelor-Forscher. Wenn Sie an einer Stelle interessiert sind, senden Sie bitte Ihren Lebenslauf und Ihre Forschungserklärung an Tae-Hyung.
E-Mail: takim@salud.unm.edu
Die Metastasierung ist ein mehrstufiger Prozess und die mechanischen Eigenschaften oder der Mechanotyp einzelner Zellen spielen bei jedem Schritt der Metastasierung eine entscheidende Rolle. Der zelluläre Mechanotyp, der zu zellulären Funktionen einschließlich der Zellmigration beiträgt, kann durch mechanische und lösliche extrazelluläre Signale reguliert werden. Welche löslichen Faktoren und welche Kombination von Umweltreizen den zellulären Mechanotyp regulieren, ist jedoch kaum bekannt. Eine kritische Herausforderung auf dem Gebiet der Mechanobiologie besteht darin, lösliche Faktoren zu identifizieren und zu verstehen, wie lösliche Signale in den Zell-Mechanotyp übersetzt werden; Dies würde die therapeutische Nutzung wichtiger molekularer Mediatoren und Stoffwechselwege ermöglichen, da die Moleküle, die den Mechanotyp regulieren, auch die Kontraktilität und Invasion der Zellen regulieren. Hyperglykämie wird mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht und ist ein bekannter Risikofaktor für Brustkrebs einschließlich TNBC. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, die Auswirkungen von Glukose auf Veränderungen des zellulären Mechanotyps zu untersuchen und überzeugende Ansätze für die TNBC-Therapie zu entwickeln, indem auf Glukose-vermittelte Signalwege abzielt, die den Mechanotyp regulieren. Die übergreifende Hypothese ist, dass Hyperglykämie bei Fettleibigkeit den Mechanotyp von Krebszellen reguliert und die Metastasierung fördert, und dass das Verständnis dieser Signalwege zu neuen Therapien für TNBC bei fettleibigen Patienten führen wird.
Die Behandlung von metastasiertem dreifach-negativem Brustkrebs (mTNBC) ist aufgrund des Fehlens einer zielgerichteten Therapie begrenzt. Kürzlich wurde eine Immuntherapie mit Atezolizumab zur Behandlung des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1)-positiven mTNBC zugelassen. Klinische Studien zeigen jedoch gemischte Ergebnisse und die Ansprechraten der Patienten variieren. Trotz des Erfolgs der Studie Impassion130 zeigte die NeoTRIPaPDL1-Studie beispielsweise keinen therapeutischen Nutzen von Atezolizumab (NCT002620280). Die Mechanismen, wie Tumorzellen der Zytotoxizität durch Immunzellen entgehen, sind noch wenig verstanden. Krebszellen sind dafür bekannt, dass sie sich der Immunüberwachung entziehen, indem sie PD-L1 exprimieren. Auch das Versäumnis, T-Zellen in Tumoren zu rekrutieren, was als angeborene Evasion bezeichnet wird, führt zu einer Immunevasion des Krebses. Trotz der entscheidenden Rolle der physikalischen und mechanischen Aspekte bei der Immunantwort auf zellulärer Ebene ist die Rolle der mechanischen Eigenschaften von Krebszellen und Immunzellen bei der Immunevasion von Tumoren noch wenig verstanden. Der zelluläre Mechanotyp ist ein Schlüsselfaktor bei der Regulierung der Immunantwort: Die Verformbarkeit der Immunzellen ist entscheidend für die Bildung von Immunsynapsen, und die Infiltration von T-Zellen in den Tumor erfordert, dass sie sich durch enge Räume verformen. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass Krebszellen ihre Immunantwort durch den Umbau ihres Aktinzytoskeletts modulieren, das ein primärer Regulator des zellulären Mechanotyps ist. Wenn wir molekulare Mechanismen verstehen könnten, wie Tumor- und Immunzell-Mechanotypen die Krebsimmunität regulieren, könnten wir effektivere Immuntherapien entwickeln. Hier werden wir die Hypothese testen, dass die Modulation von Krebs- und Immunzell-Mechanotypen durch Aktin-Remodeling oder zelluläre Krafterzeugung die Aktivierung einer Antitumor-Immunantwort gegen Brustkrebszellen abstimmen wird.
Unser Ziel ist es, Schlüsselwege/Komponenten zu identifizieren, die von der Autophagie und der Mechanotyp-Regulation in Brustkrebszellen mit hyperglykämischem Zustand gemeinsam genutzt werden. Das metabolische Syndrom begleitet eine Hyperglykämie, die Stoffwechselwege einschließlich der Induktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) reguliert, und ein solches Redox-Ungleichgewicht fördert die Autophagie. Autophagie wurde mit der Krebsprogression einschließlich Metastasierung in Verbindung gebracht, und jüngste präklinische und klinische Ergebnisse belegen, dass die Hemmung der Autophagie vielversprechende Antikrebswirkungen hat. Während die Rolle der durch metabolischen Stress induzierten Autophagie bei der Krebsmetastasierung bei verschiedenen Krebsarten in fast jedem Schritt der Metastasenkaskade nachgewiesen wurde, sind die molekularen Mechanismen, wie die Autophagie die Metastasierung beeinflusst, unvollständig verstanden. Bei Brustkrebs deuten einige Studien auf einen Zusammenhang zwischen erhöhter Autophagie und Metastasierung hin. Im Gegensatz dazu zeigen andere neuere Studien, dass die Induktion der Autophagie die Metastasierung unterdrückt. Wenn wir die detaillierten Mechanismen besser verstehen könnten, wie die Hyperglykämie-induzierte Autophagie die Entstehung von Metastasen steuert, kann ein effektiverer therapeutischer Behandlungsplan entwickelt werden, um Metastasen zu unterdrücken und/oder zirkulierende Tumorzellen zu eliminieren. Wir werden die Hypothese testen, dass Hyperglykämie-induzierte Autophagie die Metastasierung von Brustkrebs durch Modulation des Mechanotyps von Krebszellen fördert.
Tae-Hyung Kim, Ph.D.
BS Sungkyunkwan University (2002), Südkorea
MS Seoul National University (2005), Südkorea
Ph.D. Staatliche Universität von North Carolina (2011), Raleigh, NC
Postdoc an der Universität von North Carolina in Chapel Hill (2012-2014), Chapel Hill, NC
Postdoc University of California in Los Angeles (2014-2020), Los Angeles, CA
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Tae Hyung Kim. Ph.D.
Abteilung für Pathologie
Krebsforschungseinrichtung, Raum 209
Medizinische Fakultät der Universität von New Mexico
Albuquerque, New Mexico 87131
E-Mail: takim@salud.unm.edu
Telefon: (505) 272-9748 (Büro)
Telefon: (505) 272-9439 (Labor)
Persönliche Webseite: http://thekimlab.net
Liefer-Adresse:
University of New Mexico
915 Camino de Salud. NE
ATTN: CRF 209
Albuquerque, NM 87131