Eine Totale könnte Früchte tragen

Ein Medikament, das Wissenschaftler des UNM Cancer Center entdeckt haben, könnte in den nächsten Jahren zu neuen Behandlungsmethoden führen

Fünfzehn Jahre nach einem zufälligen Treffen begann ihre Partnerschaft, eine Verbindung, die Jeffrey Arterburn, PhD, und Eric Prossnitz, PhD, entdeckte, kann zu neuen Hautkrebsbehandlungen führen.

Arterburn von der New Mexico State University und Prossnitz vom Comprehensive Cancer Center der University of New Mexico trafen sich nach einer regionalen wissenschaftlichen Konferenz im Jahr 2003. Arterburn erzählte Prossnitz von einigen von ihm entwickelten Verbindungen, die Prossnitz' Forschung helfen könnten. Die beiden merkten schnell, dass ihre Arbeit gut zusammenpasst.

Arterburn, ein medizinischer Chemiker, hatte aus Östrogen Verbindungen abgeleitet, die Prossnitz weiter modifizieren konnte, um fluoreszierend zu machen. Die Moleküle leuchteten unter einem Mikroskop auf und ermöglichten es den Wissenschaftlern, zu sehen, wo ihre Rezeptoren auf den Zellen zu sehen waren. Arterburn könnte die Eigenschaften der Verbindungen weiter verändern, indem es Atome zu ihren Molekülen hinzufügt oder entfernt.

Prossnitz, Molekularbiologe, untersuchte Brustkrebszellen und ihre Rezeptoren. Er interessierte sich insbesondere dafür, warum manche Frauen, die anfänglich auf Brustkrebsmedikamente ansprachen, später eine Resistenz gegen diese entwickeln, wodurch der Krebs erneut auftreten kann. Wenn dies der Fall ist, wiederholt es sich normalerweise aggressiver.

Das Labor von Prossnitz hatte auf der Oberfläche von Brustkrebszellen einen Rezeptor namens GPER entdeckt, der, wenn er durch Östrogen ausgelöst wird, das Krebsverhalten der Zellen verstärkt. Prossnitz suchte nach einer Methode, um die Reaktion von GPER zu kontrollieren; Arterburns Verbindungen würden ihm helfen zu sehen, wie der Rezeptor mit Östrogen interagiert.

Mit einem Pilotstipendium der Cowboys for Cancer Research Foundation begannen die beiden zusammenzuarbeiten. Arterburn würde in seinem Labor Verbindungen herstellen und sie zum Testen nach Prossnitz schicken. Die Pilotfinanzierung würde schließlich zu mehr als 8 Millionen US-Dollar an Forschungsunterstützung führen, aber diese anfänglichen Dollars bedeuteten viel. "Das waren persönliche Spenden", sagt Arterburn. "Menschen haben [liebe Menschen] verloren oder sind von Krebs betroffen."

Die Pilotmittel bezahlten die Spezialsubstanzen und das Personal, das sie für die ersten Experimente brauchten. "Jeder Nickel dieses Geldes fließt direkt in die Unterstützung der Forschung", sagt Arterburn.

Mit Arterburns Molekülen entdeckte Prossnitz, dass GPER auf Brustkrebsmedikamente anspricht, die den Östrogenrezeptor im Zellkern von ER-positiven Brustkrebszellen abschalten. Er zeigte, dass einige dieser Medikamente auch Überlebens- und Wachstumssignale in Zellen durch GPER aktivierten, eine Wirkung, die bei der Entwicklung dieser Medikamente nicht bekannt war. Es könnte erklären, warum manche Frauen Resistenzen entwickeln, sagt er.

Prossnitz und Arterburn arbeiteten mit Larry Sklar, PhD, der das Zentrum für molekulare Entdeckung der UNM leitet, zusammen, um zwei Moleküle zu finden, die die Reaktion von GPER stark beeinflussten. Einer, Agonist genannt, aktiviert den Rezeptor. Der andere, Antagonist genannt, schaltet ihn ab.

Um die erste Verbindung zu finden, durchsuchten sie eine Sammlung von 10,000 Molekülen. Um jedoch Zeit und Mühe zu sparen, nahmen sie die UNM-Kollegen Tudor Oprea, MD, PhD, und Cristian Bologa, PhD, in Anspruch, die computergestützte Biologietechniken anwendeten, um die Suche einzugrenzen. "Anstatt 10,000 Verbindungen physisch zu testen, haben wir die Top 100 physisch getestet", sagt Prossnitz. "Sie haben unsere Arbeit um das Hundertfache reduziert."

Prossnitz, Arterburn und ihre Kollegen erhielten 2011 ein Patent für die Verbindungen. 2017 kontaktierte ein Start-up-Unternehmen namens Linnaeus UNM.STC, eine gemeinnützige Organisation, die den Transfer der von der UNM entwickelten Technologie überwacht. Linnaeus wollte den Agonisten zur Anwendung in Kombination mit einer Immuntherapie bei Melanomen lizenzieren.

Es wurde gezeigt, dass Melanome, wie Brust- und einige andere Krebsarten, auf Östrogen ansprechen. Die ersten Studien der Gründer von Linnaeus legten nahe, dass die Kombination des GPER-Agonisten und der Immuntherapie dem Körper helfen könnte, Melanome effektiver zu zerstören.

Linnaeus führt derzeit präklinische Studien durch. Wenn sie gut laufen, wird Linnaeus an einigen Standorten im ganzen Land mit Studien am Menschen beginnen, die vom UNM Comprehensive Cancer Center geleitet werden.

„Dies könnte das erste Beispiel für die Grundlagenforschung der UNM im Bereich Krebs sein, die von der ersten Wirkstoffforschung und Zellbiologie bis hin zu klinischen Studien reicht“, sagt Prossnitz. "Es ist immer ein langer Schuss." Aber er und Arterburn hoffen, dass es eines Tages die Krebsbehandlung ändern könnte.

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Eric Prossnitz, PhD, ist Professor an der Abteilung für Innere Medizin der UNM und Leiter der Abteilung für Molekulare Medizin. Er leitet das Forschungsprogramm Krebsbiologie und Signalgebung am UNM Comprehensive Cancer Center.

Jeffrey Arterburn, PhD, ist Regents-Professor am Department of Chemistry and Biochemistry der New Mexico State University. Von 2001 bis 2016 war er Direktor des New Mexico IDeA Networks of Biomedical Research Excellence, NM-INBRE. Außerdem ist er Mitglied des Cancer Therapeutics Programms des UNM Comprehensive Cancer Center.

Larry Sklar, PhD, ist Professor an der Abteilung für Pathologie der UNM. Er ist Direktor des UNM Center for Molecular Discovery und leitet das Cancer Therapeutics Programm am UNM Comprehensive Cancer Center.

Tudor Oprea, MD, PhD, ist Professor an der Abteilung für Innere Medizin der UNM und leitet die Abteilung für Translationale Informatik. Er ist Mitglied des Cancer Therapeutics Programms des UNM Comprehensive Cancer Center.

Cristian Bologa, PhD, ist Forschungsprofessor in der Abteilung für Innere Medizin der UNM, Abteilung für Translationale Informatik, und Mitglied des Programms für Krebstherapie am UNM Comprehensive Cancer Center.