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Von Michele W. Sequeira

Molekulare Formwandler

Das UNM-Team stellt fest, dass Proteine ​​vom Lesen der DNA zur Reparatur übergehen können, was den Weg zu neuen Krebsbehandlungen weist

In jeder unserer Zellen wohnen, unsere DNA wirkt wie ein Rezeptbuch zur Herstellung von Proteinen. Aber was macht eine Zelle, wenn ein Rezept falsch ist?

Peng Mao, PhD, und sein Team entdeckten eine komplizierte Reihe von Ereignissen, die Zellen nutzen, um unsere DNA zu reparieren, während die Rezepte gelesen werden. Das Team veröffentlichte seine Studie in der Online-Ausgabe des 20. Juli Proceedings of the National Academy of Sciences. Ihre Erkenntnisse könnten zu verbesserten Krebsbehandlungen führen.

Mao, Assistenzprofessor in der Abteilung für Molekulare Medizin der UNM, erklärt, dass jede unserer Zellen über Proteine ​​verfügt, die es ihr ermöglichen, ihre Aufgaben zu erfüllen. Die DNA kodiert die Rezepte für all diese Proteine ​​in den Sprossen ihrer leiterartigen Struktur.

Aber, sagt Mao: „DNA ist nicht so stabil, wie die Leute ursprünglich dachten. Es kann beschädigt, also chemisch modifiziert werden.“

Zellen verwenden verschiedene Methoden, um Schäden zu reparieren. Mao und sein Team, zu dem auch Wissenschaftler der UNM und seines ehemaligen Labors an der Washington State University gehören, untersuchten eine dieser Methoden, die als transkriptionsgekoppelte DNA-Reparatur bezeichnet wird.

Die Transkription ist der erste Schritt in einem Prozess, mit dem Zellen den DNA-Code in Proteine ​​übersetzen. Innerhalb des winzigen Raums eines Zellkerns windet sich die DNA kompliziert um sich selbst. Um ein Protein herzustellen, muss die Zelle den DNA-Abschnitt, der die Gensequenz – das Rezept – für dieses Protein enthält, entwirren und trennen.

Bei der Transkription wandert eine Gruppe von Proteinen, die RNA-Polymerasen genannt werden, entlang der entwirrten und getrennten DNA, entschlüsselt die Gene und baut entsprechende Moleküle namens Messenger-RNA auf. Messenger-RNA wandert dann zu den proteinbildenden Strukturen der Zelle.

Während der Transkription stoppt die RNA-Polymerase, wenn sie auf einen beschädigten DNA-Abschnitt trifft. „[Es] ist wie ein Zug, der auf den Gleisen fährt“, sagt Mao. "Wenn Sie einen Schaden haben, wird die Bewegung des Zuges blockiert."

Maos Team entdeckte eine choreografierte Sequenz von zellulären Ereignissen, die den Genschaden repariert, um den RNA-Polymerase-Zug wieder in Gang zu setzen.

Ein Protein namens CSB geht zur gestoppten RNA-Polymerase und bindet sich daran, wobei ein Proteinpaar namens SPT4/SPT5 verdrängt wird. Diese Proteine ​​helfen, wenn sie an die RNA-Polymerase gebunden sind, während der normalen Gentranskription entlang der DNA zu wandern. Wenn sie entfernt werden, stoppt die RNA-Polymerase.

Die Freisetzung von SPT4/SPT5 verändert die Form der RNA-Polymerase, sodass DNA-Reparaturproteine ​​daran binden können. Bei den DNA-Reparaturproteinen schaltet die RNA-Polymerase von der Transkription auf die Reparatur um. Sobald die DNA fixiert ist, kann die RNA-Polymerase ihre Transkription wieder aufnehmen.

Mao weist darauf hin, dass die Wissenschaftler noch nicht wissen, wie die RNA-Polymerase vom Genreparaturmodus in den Transkriptionsmodus zurückwechselt. Das ist ein Bereich, den er und sein Team gerne studieren würden. Aber mehr über diesen Tanz zellulärer Proteine ​​zu wissen, sagt Mao, kann dazu beitragen, unser bestehendes Arsenal an Krebsmedikamenten wirksamer zu machen.

Mao erklärt, dass es durch die Hemmung der transkriptionsgekoppelten DNA-Reparatur möglich ist, Krebszellen für Chemo- und Strahlentherapie zu sensibilisieren, die durch die Induktion großer Mengen toxischer Genschäden wirken.

„Wenn Sie robuste transkriptionsgekoppelte Reparaturmechanismen und auch andere DNA-Reparaturwege haben“, sagt Mao. "Das wird Krebszellen einen Überlebensvorteil verschaffen." Wenn Krebszellen also daran gehindert werden, transkriptionsgekoppelte DNA-Reparaturen zu verwenden, könnten sie anfälliger für Medikamente und Strahlung werden.

Mao sagt, dass das Verständnis, wie verschiedene Proteine ​​diesen DNA-Reparaturprozess unterstützen oder behindern, dazu beitragen wird, zu kontrollieren, wie Krebszellen auf Chemotherapie und Strahlentherapie reagieren.

„Wir sind ziemlich aufgeregt“, sagt Mao über die Entdeckung seines Teams. „Das macht uns viel Mut. Es gibt noch viele offene Fragen, selbst auf diesem speziellen Weg.“

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Peng Mao, PhD, ist Assistenzprofessorin am Department of Internal Medicine, Division of Molecular Medicine, an der University of New Mexico School of Medicine.

"Genomweite Rolle von Rad26 bei der Förderung der transkriptionsgekoppelten Nukleotid-Exzisionsreparatur in Hefe-Chromatin“ wurde in der Online-Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences vom 20. Juli 2020 veröffentlicht. Diese Arbeit ist eine Zusammenarbeit zwischen der School of Molecular Biosciences und dem Center for Reproductive Biology der Washington State University und dem Department of Internal Medicine, Program in Cellular and Molecular Oncology, am Comprehensive Cancer Center der University of New Mexico. Die Autoren sind: Mingrui Duan, PhD; Kathiresan Selvam, PhD; John J. Wyrick, PhD; und Peng Mao, PhD.

Das National Cancer Institute der National Institutes of Health unterstützte die in dieser Veröffentlichung unter der Preisnummer P30CA118100 berichtete Forschung, Hauptprüferin: Cheryl Willman, MD. Für den Inhalt sind ausschließlich die Autoren verantwortlich und geben nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der National Institutes of Health wieder.

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Das Comprehensive Cancer Center der University of New Mexico ist das offizielle Krebszentrum von New Mexico und das einzige vom National Cancer Institute ausgewiesene Krebszentrum in einem Umkreis von 500 Meilen.

Zu den 146 vom Vorstand zertifizierten Fachärzten für Onkologie gehören Krebschirurgen aller Fachrichtungen (Bauch-, Brust-, Knochen- und Weichteil-, Neurochirurgie, Urogenital-, Gynäkologie sowie Kopf- und Halskrebs), Hämatologen/medizinische Onkologen für Erwachsene und Kinder, gynäkologische Onkologen und Strahlentherapeuten Onkologen. Zusammen mit mehr als 600 anderen Krebsmedizinern (Krankenschwestern, Apotheker, Ernährungswissenschaftler, Navigatoren, Psychologen und Sozialarbeiter) behandeln sie 65 % der Krebspatienten in New Mexico aus dem ganzen Bundesstaat und arbeiten mit kommunalen Gesundheitssystemen im ganzen Bundesstaat zusammen Krebsversorgung näher am Wohnort. Sie behandelten rund 13,000 Patienten in mehr als 100,000 ambulanten Klinikbesuchen zusätzlich zu stationären Krankenhausaufenthalten im UNM-Krankenhaus.

Insgesamt nahmen fast 1300 Patienten an klinischen Krebsstudien teil, von denen 40 % an klinischen Studien teilnahmen, in denen neue Krebsbehandlungen getestet wurden, darunter Tests neuartiger Krebspräventionsstrategien und Krebsgenomsequenzierung.

Die mehr als 100 Krebsforscher, die dem UNMCCC angeschlossen sind, erhielten 36.2 Millionen US-Dollar an staatlichen und privaten Zuschüssen und Verträgen für Krebsforschungsprojekte. Seit 2015 haben sie fast 1000 Manuskripte veröffentlicht, die wirtschaftliche Entwicklung gefördert, 136 neue Patente angemeldet und 10 neue biotechnologische Start-up-Unternehmen gegründet.

Schließlich haben die Ärzte, Wissenschaftler und Mitarbeiter mehr als 500 Stipendiaten in den Bereichen Krebsforschung und Krebsgesundheitsversorgung mehr als XNUMX Gymnasiasten, Studenten, Graduierten und Postdoktoranden Aus- und Weiterbildungserfahrungen vermittelt.

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