mPI: Alicia Bolt, PhD
Alicia Bolt, PhD ist Assistenzprofessorin am College of Pharmacy. Das Bolt-Labor konzentriert sich auf die Metalltoxikologie unter Verwendung von In-vitro- und In-vivo-Modellen. Die aktuellen Forschungsinteressen des Labors liegen in der Bestimmung der molekularen Mechanismen, wie Umweltmetalle die Tumorprogression fördern können, indem sie auf die umgebende Tumormikroumgebung abzielen, und wie gemischte Metallexpositionen zu Immundysfunktionen führen. Das Bolt-Labor verfügt über große Erfahrung in der Verwendung von primären Zelldifferenzierungsmodellen und der Multiparameter-Durchflusszytometrie als Werkzeuge zur Charakterisierung metallinduzierter Toxizität und Krankheitszustände.
Project Summary
Wolfram ist aufgrund der erhöhten Exposition des Menschen ein neu auftretender Giftstoff, jedoch nur begrenztes Wissen über die Risiken für die menschliche Gesundheit. Eine große Forschungslücke ist unser mangelndes Wissen über die krebserzeugenden/tumorogenen Risiken einer Wolfram-Exposition. Wichtig ist, dass einige In-vivo-Studien darauf hindeuten, dass Wolfram die Tumorförderung verbessern kann. Es ist jedoch mehr Forschung erforderlich, um festzustellen, welche Formen und Wege der Exposition von Wolfram die Tumorentstehung und die zugrunde liegenden zellulären/molekularen Wirkmechanismen antreiben können. Eine versehentliche Exposition von Brustkrebspatientinnen gegenüber Wolfram nach einer experimentellen Strahlentherapie veranlasste uns, die Rolle von Wolfram auf das Fortschreiten und die Metastasierung von Brustkrebs zu untersuchen, indem wir eine Tierstudie mit einem aggressiven orthotopen Mammakarzinom-Mausmodell durchführten. Die orale Wolframat-Exposition verstärkte die Brustkrebsmetastasierung in die Lunge und erhöhte das Wachstum an der metastatischen Stelle. Interessanterweise war die Wolfram-verstärkte Metastasierung mit einem verstärkten Stroma in der Tumormikroumgebung verbunden, vor allem mit Krebs-assoziierten Fibroblasten (CAFs), von denen bekannt ist, dass sie die Tumorprogression vorantreiben. Unsere Forschung identifizierte zum ersten Mal einen potenziellen zellulären Wirkmechanismus für die Wolfram-verstärkte Tumorförderung. Welche Rolle die CAFs in diesem komplexen Prozess spielen, muss jedoch noch geklärt werden. Dieser Vorschlag wird einen neuartigen, integrativen Ansatz verwenden, um zu untersuchen, wann und wie Wolfram die Tumor-Mikroumgebung angreift, um Brustkrebs zu fördern. ZIEL 1 Ich werde evaluieren, wie verschiedene Formen von Wolfram (orales Wolframa, inhaliertes Wolframcarbid und implantierte Wolframmetallfragmente) auf die Tumormikroumgebung abzielen, um das Fortschreiten des Brustkrebses von der Einleitung bis zur Metastasierung zu beeinflussen. Ich werde meine ersten Ergebnisse ausweiten, um zu bestimmen, wie verschiedene Formen von Wolfram die Entwicklung, das Wachstum und die Metastasierung von Brustkrebs auf mehrere Orte wie Lunge, Leber, Knochen und Gehirn verändern. AIM 2, ich werde die CAF-Aktivierung nach Wolfram-Exposition in vitro messen. Ich werde die folgenden Fragen ansprechen. Kann Wolfram die CAF-Aktivierung von Stroma-Vorläufern verstärken? Verbessern Wolfram-exponierte CAFs die Tumorzellinvasion, das Wachstum und die Rekrutierung von Immunzellen? Und verändert Wolfram die Signale von Tumorzellen, um die Aktivierung und/oder Rekrutierung von CAF zu verbessern? Schließlich werde ich in AIM 3 den Einfluss von Wolfram-veränderten CAFs auf die Verbesserung der Metastasierung in einem In-vivo-Modell testen. Ich werde feststellen, ob durch Wolfram veränderte CAFs die Metastasierung und das Wachstum in der Lungennische fördern, indem ich die folgenden Fragen beantworte. Was ist die Quelle von Wolfram-verstärkten CAFs in der Lungennische? Haben CAFs aus der Lungennische von Wolfram-exponierten tumortragenden Mäusen ein verändertes Zytokin/Chemokin-Profil? Und sind CAFs kritische Mediatoren der Wolfram-verstärkten Lungenmetastasierung? Der Abschluss dieses Vorschlags wird unser toxikologisches Wissen über Wolfram erweitern, um zu bestimmen, wie verschiedene Formen von Wolfram das Fortschreiten von Brustkrebs beeinflussen und die Rolle der Tumormikroumgebung, insbesondere CAFs, bei der Wolfram-verstärkten Brusttumorentstehung definieren.
mPI: Xixi Zhou, PhD
Xixi Zhou, PhD ist Assistenzprofessorin am College of Pharmacy. Das Zhou-Labor interessiert sich hauptsächlich für 1) den molekularen Mechanismus der Arsenit-induzierten Toxikologie und Karzinogenese, 2) die Beteiligung von oxidativem/nitrosativem Stress und Proteinoxidation/-nitrosierung bei der Krebsentwicklung und 3) auf Massenspektrometrie (MS) basierende proteomische Analysen für Metall-Protein-Wechselwirkungen.
Project Summary
Arsen ist ein Hauptfaktor für ein erhöhtes Risiko für verschiedene menschliche Gesundheitsprobleme, einschließlich Krebserkrankungen der Leber, der Harnwege, der Haut und der Lunge, unter denen Lungenkrebs die Hauptursache für die Krebssterblichkeit ist. Partikuläres Arsentrioxid (pATO) wird häufig als Bestandteil von Partikeln in der Umgebungsluft (PM) beobachtet, insbesondere in Staub, der aus nicht sanierten Tagebaustandorten und Halden entsteht, die beide im Südwesten der USA weit verbreitet sind. Sowohl die Einnahme von löslichem Arsenit als auch die Inhalation von schwerlöslichem pATO führen zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Lungenkrebs. Obwohl die Inhalation von pATO ein für die Lungenkarzinogenese relevanterer Expositionsweg ist, gibt es nur sehr wenige Studien, die die biologischen Auswirkungen von pATO untersuchen. Darüber hinaus sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der Arsen-induzierten Lungenkarzinogenese unbekannt. Frühere Studien, in denen die kanzerogenen Eigenschaften von löslichem Arsen untersucht wurden, können die mit der Inhalation von pATO verbundenen Gesundheitsrisiken für den Menschen deutlich unterschätzen. Das langfristige Ziel dieser Arbeit ist es, quantitative Informationen für die Risikobewertung bereitzustellen und die Prävention gesundheitsschädlicher Wirkungen von eingeatmetem Arsen in der Bevölkerung zu erleichtern. Ziel des vorliegenden Vorschlags ist es, die kanzerogenen Mechanismen der pATO-Exposition aufzuklären. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass pATO bei gleicher Konzentration deutlich reaktivere Sauerstoffspezies (ROS) erzeugt und höhere DNA-Schäden verursacht als lösliches Arsen. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass partikuläres Arsen durch Kombinationswirkungen von oxidativem Stress ein größeres Potenzial hat, die Lungenkarzinogenese anzuregen als lösliches Arsen; DNA-Schäden und DNA-Reparatur-Hemmung. Darüber hinaus bestätigen unsere vorläufigen Ergebnisse zum ersten Mal, dass eine Exposition gegenüber Arsen auf einem umweltrelevanten Niveau ausreicht, um ein einzigartiges Spektrum somatischer Mutationen im Genom zu erzeugen. Der vorliegende Vorschlag zielt darauf ab, Mutationssignaturen zu analysieren, die aus einer pATO-Exposition resultieren, als das Ablesen von Mutationsprozessen und anschließenden operativen Reparaturprozessen. Zu diesem Zweck schlagen wir die folgenden spezifischen Ziele vor: Ziel 1: Die höhere Potenz von pATO in Bezug auf ROS-Induktion und oxidative DNA-Schäden zu bewerten. Ziel 2: Mutationssignaturen der pATO-Exposition und DNA-Reparaturmechanismen zu analysieren, einschließlich Veränderungen der DNA-Bindungssequenzspezifität von DNA-Reparaturproteinen wie PARP-1. Ziel 3: Bewertung der Transformations- und Mutagenitätswirkung einer chronischen Arsen-Partikel-Exposition in Lungenepithelzellen mittels Whole Exome Sequencing (WES) zur Identifizierung von Mutationen und Deletionen an proteinkodierenden Genen, die mit der Transformation assoziiert sind. Der erfolgreiche Abschluss dieser Ziele wird unser wissenschaftliches Wissen über die durch Partikelarsen induzierte Lungenkarzinogenese verbessern, indem zellspezifische Mutationssignaturen und ihre Ursachen identifiziert werden, einschließlich synergistischer Wirkungen von oxidativem Stress, DNA-Schäden und DNA-Reparaturhemmung.
mPI: Xiang Xue, PhD
Xiang Xue, PhD ist Assistenzprofessorin am Department of Biochemistry & Molecular Biology. Sein Labor konzentriert sich auf die Untersuchung molekularer Mechanismen für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) und Darmkrebs (CRC). Er verwendet Zelllinien und enteroide Kulturen, Mausmodelle, Patientengewebe und eine breite Palette molekularer und biochemischer Methoden. Die langfristigen Ziele seiner Forschung bestehen darin, zu verstehen, wie Mikronährstoffe, insbesondere Eisen, mit Makronährstoffen und Darmzellen interagieren, und dieses Wissen zu nutzen, um neuartige Therapeutika zur Behandlung von Kolitis und Dickdarmkrebs zu entwickeln, ohne die systemische Nährstoffhomöostase zu verändern.
Project Summary
Darmkrebs (CRC) ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache in den USA. Um die Behandlung zu verbessern, ist es wichtig, die Mechanismen der CRC-Entwicklung zu verstehen. Erhöhtes Gewebeeisen sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen ist mit einer erhöhten Kolontumorogenese verbunden. Die genauen Mechanismen, wie Eisen zur Dickdarmkrebsentstehung beiträgt, sind jedoch noch unklar. Die metabolischen Unterschiede zwischen normalen und Krebszellen werden abgefragt, um potenzielle neue Therapieansätze aufzudecken. Viele Tumorzellen weisen einen erhöhten Glukoseverbrauch, Glutaminstoffwechsel und Nukleotidsynthese auf. Dieser Vorschlag wird die zentrale Hypothese testen, dass die eisengetriebene zelluläre metabolische Umprogrammierung die DNA-Synthese und die Tumorentstehung des Dickdarms fördert. Diese Hypothese basiert auf: 1) Erhöhung der Eisenergänzung, während die Chelatbildung von Eisen durch Deferoxamin (DFO) das Wachstum und die Zellproliferation von von Patienten stammenden CRC-Kolonoiden hemmt; 2) die Behandlung von Mäusen mit einer eisenreichen Diät erhöht, während eine eisenarme Diät die Multiplizität, Inzidenz und Progression von Dickdarmtumoren verringert; 3) Metabolomics-Analyse zeigt, dass überschüssiges Eisen die Glucose-stimulierte Nukleotidsynthese beeinflusst, indem es den hypoxieunabhängigen „Warburg-ähnlichen Effekt“ fördert und den Pentosephosphatweg in Kolonoiden antreibt; 4) Die Eisenrestriktion durch DFO führt zu einer Glutaminakkumulation und Reduktion von Metaboliten in Nukleotidbiosynthesewegen in Kolonoiden. Basierend auf diesen Beobachtungen werden mit dem Vorschlag die folgenden drei spezifischen Ziele getestet: 1) Definieren des Mechanismus, durch den überschüssiges Eisen die Glucose-stimulierte DNA-Biosynthese bei CRC beeinflusst; 2) Untersuchung des Einflusses der Eisenrestriktion auf die glutaminabhängige Nukleotidsynthese bei CRC; 3) Charakterisieren Sie die Rolle einer DNA-Polymerase im eisenregulierten Nukleotidstoffwechsel und CRC. Wir werden hochgradig klinikrelevante Kolonoidkulturen, die von Patienten mit CRC stammen, Metabolomikanalysen und verschiedene Tiermodelle verwenden. Das Erreichen der obigen Ziele wird präzise molekulare Mechanismen dafür bereitstellen, wie Tumorzellen an das Eisensignal angepasst werden, um Nukleotide zu synthetisieren, um die Tumorproliferation zu erleichtern. Diese Studien werden unsere Wissenslücke schließen, wie Eisen das Wachstum und die Progression von CRC reguliert.
mPI: Rama Gullapalli, MD, PhD
Dr. Gullapalli ist Assistenzprofessor in den Abteilungen Pathologie und Chemie- und Nukleartechnik an der University of New Mexico (UNM). Das Gullapalli-Labor ist stark an der Konvergenz neuer Technologien mit der traditionellen klinischen und pathologischen Praxis im Bereich der klinischen Genomik und Bioinformatik interessiert. Das Labor konzentriert sich derzeit auf zwei Forschungsbereiche: 1) grundlegende Krebsbiologie hepatobiliärer Karzinome unter Verwendung von Hochdurchsatztechniken der Sequenzierung der nächsten Generation und 2) Entwicklung nicht-invasiver, hochempfindlicher Techniken zur Erfassung und Analyse zirkulierender DNA bei Patienten mit hepatobiliärem Karzinom. Das Gullapalli-Labor verwendet eine Vielzahl von Techniken wie Hochdurchsatz-Sequenzierung, Bioinformatik, Molekularbiologie, Nanopartikelsynthese und Systembiologie, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen, die hepatobiliären Krebserkrankungen zugrunde liegen.
Project Summary
Gallenblasenkrebs (GBC) ist die fünfthäufigste bösartige Erkrankung des Magen-Darm-Trakts und die häufigste im menschlichen Gallenbaum. In den Vereinigten Staaten werden jährlich etwa 4,000 bis 5,000 neue Fälle von GBC diagnostiziert. Die Überlebensergebnisse sind mit einer 8-Jahres-Überlebensrate von nur etwa 5 % düster, was sie zu einer der tödlichsten Krebsarten macht. GBC weist ein ausgeprägtes geographisches Inzidenzmuster mit globalen Hotspots auf. Zu diesen Hotspots gehören Länder wie Chile, Bolivien, Indien und der Bundesstaat New Mexico (NM) in den Vereinigten Staaten. Die GBC-Inzidenz ist unter den "Minderheits-Mehrheits"-Indianern (5-8-fach höher) und Hispanics (2-4-fach höher) im Vergleich zu den in New Mexico lebenden Kaukasiern ungewöhnlich hoch. Die Gründe für die Unterschiede in der GBC-Inzidenz bei NM sind unbekannt und es gibt kritische Lücken in unserem Verständnis der Gallenblasenkarzinogenese. Wir gehen davon aus, dass die Belastung durch Schwermetalle in der Umwelt der Hauptrisikofaktor ist, der für die GBC-Disparitäten verantwortlich ist, die bei Minderheiten von NM beobachtet werden. Der Südwesten der Vereinigten Staaten (NM, AZ, UT und NV) hat ein langes ökologisches Erbe aufgelassener Schwermetallminen. Diese Minen befinden sich normalerweise in unmittelbarer Nähe einer erheblichen Anzahl sozioökonomisch benachteiligter indianischer und hispanischer Gemeinschaften von NM. Um unsere GBC-Hypothese zu beweisen, schlagen wir in diesem Vorschlag die Verwendung von Gallenblasenepithelzelllinien aus Neu-Mexikanischen Patienten vor. Ziel 1 wird postoperative Gallenblasenproben verwenden, um die somatischen Mutationslandschaften und die wichtigsten molekularen Treiber von GBC auf ethnische und geschlechtsspezifische Weise zu bestimmen. Ziel 2 wird die Auswirkungen der Exposition von zwei bedeutenden Metallen in New Mexico, Uran und Cadmium, auf die Fehlregulation der phosphoproteomischen Zellsignalisierung in GB bestimmen. Insbesondere werden wir uns auf die Rolle von metallexpositionsbedingten Veränderungen der PI3K-Akt- und MAPK-Signalwege konzentrieren. Ziel 3 wird die Auswirkungen der Cadmium- und Uranexposition auf die Störung der Gallenblasenepithelbarriere und die Wundheilung als mechanistische Erklärung für GBC-Disparitäten bei NM bestimmen. Ziel 3 wird zum ersten Mal die Rolle der metallinduzierten Störung der GB-Epithelbarriere bestätigen, die eine chronische transmurale Entzündung verursacht, die eine bekannte Voraussetzung für die Karzinogenese der Gallenblase ist. Unser langfristiges Ziel ist es, die molekularen Mechanismen der Gallenblasenkarzinogenese mit innovativen Hochdurchsatz-Bioinformatik-Ansätzen zu verstehen. Dieser grundlagenwissenschaftliche Vorschlag informiert umfassend über die derzeit in unserem Labor laufenden translationalen klinischen Initiativen. Schließlich wird dieser Vorschlag auch eine solide wissenschaftliche Grundlage bieten, um präventive, bevölkerungsbasierte Screening-Maßnahmen zu ermöglichen, um GBC-Disparitäten zu verringern, die in indianischen und hispanischen Gemeinschaften von New Mexico beobachtet werden.
