NMARC-Seminare – Herbst 2023 

„Behandlungen für fetale Alkoholspektrumstörungen“ 
Jennifer Thomas, Ph.D., Abteilung für Psychologie, San Diego State University 
Donnerstag Oktober 26, 2023 

„Verhaltensinterventionen zur Abmilderung der Auswirkungen entwicklungsbedingter Alkoholexposition auf die graue und weiße Substanz des Gehirns“ 
Anna Klintsova, Ph.D., Abteilung für Psychologie, University of Delaware 
Donnerstag, 16. November 2023 
Alkoholforschungszentrum in New Mexico 

1 Universität von New Mexico 
Albuquerque, NM 87131 

Alkoholforschungszentrum in New Mexico


1 Universität von New Mexico
Albuquerque, NM 87131

NMARC Aktuelle Forschung und Kernkomponenten

p50-Diagramm2

Forschungs-Synopse

Das NMARC P50 kombiniert interaktive präklinische und klinische Forschungskomponenten und Pilotprojekte, die kortikale Mechanismen untersuchen, die den mit FASD verbundenen Verhaltensdefiziten zugrunde liegen. Weitere Informationen zu den einzelnen Forschungskomponenten und Pilotprojekten finden Sie, indem Sie auf die folgenden Balken klicken:

 

 

 

P50 Komponente 2: Mechanismen der Glukokortikoidresistenz bei PAE-Nachkommen

Hauptforscher: Erin Milligan, Ph.D.
Co-Ermittler: Andrea Allan, Ph.D., Kevin Caldwell, Ph.D. & Nikolaos Mellios, MD, Ph.D.

Viele der von PAE beeinflussten physiologischen Prozesse werden durch Glukokortikoide (GCs) reguliert. GC-Resistenz (dh verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von GCs) wird mit einer Vielzahl von chronischen Krankheiten in Verbindung gebracht, von denen einige auch mit PAE assoziiert sind (z. B. Immun- und Entzündungskrankheiten, Insulinresistenz). Lebenslange GC-Reaktionsfähigkeit ist etabliert in utero als Ergebnis einer abweichenden Glukokortikoidprogrammierung. Wir vermuten, dass PAE die GR-Programmierung beeinflusst, indem es das Wachstumsarrest-spezifische 5 (Gas5) des fötalen Gehirns erhöht, eine reichlich exprimierte lange nicht-kodierende RNA, die an die DNA-Bindungsdomäne des Glucocorticoid-Rezeptors (GR) bindet und so die GR-abhängige Transkriptionsregulation hemmt. Da die Gas5-Spiegel postnatal stark reduziert sind, schlagen wir vor, dass das FK506-bindende Protein 51 (Fkbp51) Gas5 als primären Regulator der GR-abhängigen Signalübertragung beim Erwachsenen ersetzt und für die anhaltende GC-Resistenz verantwortlich ist. Wir werden die Hypothesen mit unserem etablierten Mausmodell der PAE testen. In Ziel 1 werden wir die Auswirkungen von PAE auf verschiedene Maße der Glukokortikoidresistenz bewerten, einschließlich Auswirkungen auf die Dexamethason-Suppression von Kortikosteron-Reaktionen, pro- und entzündungshemmende Zytokinspiegel, Spiegel der Fkbp5- und Gas5-Promotor-Methylierung und Spiegel verschiedener spezifischer GR- regulierte Gentranskripte. In Ziel 2 werden wir die Auswirkungen von PAE auf die Entwicklungsprogrammierung von GC bestimmen, die während der Stress- und Immunhyporesponsiven-Phasen, die während der Zeit vor der Entwöhnung bei Mäusen auftreten, reagiert. In Ziel 3 verwenden wir gezielt in utero Interventionen, um die Hypothese zu testen, dass die Hemmung oder Verringerung von pränatalem Gas-5 die normale GC-Empfindlichkeit bei den PAE-Mäusen wiederherstellt.

P50-Komponente 3: Histamin-H3-Rezeptor-Regulierung der Glutamat-Neurotransmission bei PAE-Nachkommen

Co-Hauptermittler: Daniel Savage, Ph.D. & Derek Hamilton
Co-Ermittler: Fernando Valenzuela, Ph.D.

Wir haben beobachtet, dass das Histamin H3 Der inverse Rezeptoragonist ABT-239 verbessert PAE-induzierte Defizite im Gyrus dentatus (DG), Langzeitpotenzierung (LTP) und Gedächtniserhalt bei Ratten. Außerdem erhöht PAE auch H3 Rezeptor-Effektor-Kopplung und erhöht H3 rezeptorvermittelte Hemmung der Glutamatfreisetzung im DG (Varaschin et al. 2018). Wir vermuten das a PAE-induzierte differentielle Expression von H3 Rezeptorisoformen ist die Grundlage für erhöhtes H3 Rezeptor-Effektor-Kopplung und die Behandlung mit einem H3 der inverse Rezeptoragonist SAR152954 wird diese PAE-induzierten erhöhten Hemmreaktionen abschwächen und PAE-induzierte Defizite bei der Glutamatfreisetzung und LTP verbessern.  In Ziel 1 werden wir die Auswirkungen von PAE auf die mRNA- und Proteinexpression der rH3A- und rH3C-Isoformen von H . untersuchen3 Rezeptoren und untersuchen, wie PAE die Reaktionsfähigkeit auf H . verändert3 Agonist Methimepip und SAR152954. In Ziel 2A werden wir untersuchen, wie PAE die Reaktionsfähigkeit der Granula dentatus auf Methimepip und SAR152954 in vitro verändert. In Ziel 2B werden wir diese Studien auf Aufzeichnungen von physiologischen Reaktionen in Kombination mit Veränderungen der Glutamatspiegel im Gyrus dentatus von wachen, sich frei bewegenden Ratten erweitern.

P50-Komponente 4: Parietale Kontrolle der Reaktionshemmung bei PAE-Nachkommen

Hauptforscher: Jonathan Brigman, Ph.D.
Co-Ermittler: Fernando Valenzuela, Ph.D

Beeinträchtigungen der exekutiven Kontrolle sind bei FASD aufgrund der starken negativen Auswirkungen auf die Lebensqualitätsmaße zunehmend in den Fokus gerückt. Enge Zusammenarbeit mit Dr. Julia Stephan (Komponente 5) konzentrieren wir uns zunehmend auf die exekutiven Kontrolldomänen Aufmerksamkeit und kognitive Kontrolle. Klinisch wird die kognitive Kontrolle über kontinuierliche Leistungsaufgaben (CPT) gemessen, die mehrere Reiztypen darstellen und von den Probanden verlangen, auf Ziele zu reagieren, aber die Reaktion auf Nicht-Zielreize hemmen. Wir haben vor kurzem einen Nagetier-Touchscreen-Five-Choice-CPT (5C-CPT) validiert und haben Beweise für eine starke Homologie der parietalen beta-oszillatorischen Signalgebung während der Durchführung von Elektroenzephalogrammen (EEG) bei gesunden Menschen und EEG-ähnlichen Dura-Aufzeichnungen bei Mäusen. Während neue klinische Daten von Dr. Stephen darauf hindeuten, dass PAE die Fähigkeit beeinträchtigt, auf CPT zu reagieren, sind die Mechanismen, die diesen Defiziten zugrunde liegen, nicht verstanden. Daher wird Komponente 4 testen, ob Aufmerksamkeit und Reaktionshemmung unter Verwendung eines Touchscreen-5C-CPT im Mausmodell von PAE beeinträchtigt sind. Angesichts starker vorläufiger Beweise, dass PAE dieses Verhalten beeinträchtigt, schlagen wir vor, eine EEG-ähnliche Aufzeichnung an der Dura und eine Aufzeichnung im Kortex durchzuführen, um zu untersuchen, ob PAE die Beta-Oszillator-Signalgebung signifikant verändert und ob Veränderungen mit Auswirkungen auf das neuronale Feuermuster oder das Timing zusammenhängen. Es gibt starke Hinweise darauf, dass hochfrequente Schwingungen von bestimmten Populationen kortikaler Interneuronen kontrolliert werden, und zahlreiche Studien haben gezeigt, dass diese Populationen durch PAE verändert werden. Daher werden wir Veränderungen in Interneuronen als mutmaßlichen Mechanismus von Defiziten bei CPT-Aufgaben untersuchen, indem wir Veränderungen in Anzahl und Funktion dieser neuronalen Zelltypen untersuchen.

P50 Komponente 5: Verständnis der Reaktionshemmung bei Kindern mit FASD

Co-Hauptermittler: Julia Stephen Ph.D. & Dina Hill Ph.D.

Wir werden die Stärken des breiteren P50-Teams nutzen, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen, die zu kognitiven und Verhaltensdefiziten bei Kindern mit FASD führen, wobei der Schwerpunkt auf der inhibitorischen Funktion liegt. Wir haben die SART zuvor verwendet, um Kinder mit ADHS von Kindern mit FASD zu unterscheiden, und dabei Unterschiede in der Gehirnfunktion basierend auf Aufmerksamkeitsdefiziten untersucht, die in beiden Populationen festgestellt wurden. Interessanterweise kann diese Aufgabe auch verwendet werden, um die hemmende Funktion als Go/No-Go-Aufgabe zu untersuchen. Unser Ziel im Komponenten-5-Projekt ist es, die inhibitorische Funktion bei kleinen Kindern mit FASD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen zu untersuchen, um die Rolle neuraler Oszillationen zu verstehen, mit dem Ziel, Behandlungsziele für Kinder mit FASD zu identifizieren. In Kombination mit der Untersuchung von aufgaben-evozierten neuronalen Oszillationen und aufgaben-evozierten Konnektivitätsmessungen werden wir auch die Konnektivität im Ruhezustand mit fMRT und MEG untersuchen. Unsere Prämisse ist, dass neuronale Oszillationen eine primäre Rolle bei der Vermittlung der Fähigkeit spielen, während Ruhezuständen angemessen auf Reize zu reagieren. In Kombination mit zwei der drei präklinischen Projekte werden wir die Rolle neuronaler Oszillationen bei PAE untersuchen. Im Gegensatz zu unserer vorherigen Studie werden wir nun Kinder im Alter von 6-8 Jahren untersuchen. Wir sind besonders motiviert, Kinder in diesem Altersbereich anhand des Entwicklungsverlaufs der hemmenden Funktion bei Kindern zu untersuchen. Die Fähigkeit, Reaktionen gemäß Aufgabenanweisungen zu hemmen, entwickelt sich im Alter von vier Jahren und die Fähigkeit, Reaktionen erfolgreich zu hemmen, entwickelt sich weiter bis in die Adoleszenz. Diese exekutive Funktion ist jedoch sowohl im akademischen als auch im sozialen Bereich stark mit Erfolg korreliert. Daher postulieren wir, dass die Identifizierung von Markern für eine schlechte inhibitorische Funktion zu einem frühen Zeitpunkt im Entwicklungsverlauf das beste Zeitfenster für erfolgreiche Interventionen bietet. Das Verständnis der Mechanismen, die zu diesem Versagen der inhibitorischen Funktion führen, ist ein Schlüsselfaktor bei der Entwicklung optimaler Interventionen.

Die Klinik für pränatale Expositionen

Die Klinik für pränatale Expositionen bietet multidisziplinäre Untersuchungen für Kinder, die pränatal Alkohol und/oder anderen Missbrauchssubstanzen ausgesetzt sind, um eine Diagnose des Spektrums der fetalen Alkoholspektrumstörung (FASD) oder anderer Störungen im Zusammenhang mit pränataler Exposition zu stellen. Diese Bewertungen umfassen eine kurze körperliche Untersuchung, ein Interview mit Betreuern und ein Screening der kognitiven Fähigkeiten und verhaltens-/adaptiven Funktionen des Kindes. Unser Evaluationsteam besteht aus einem Kinderarzt, Neuropsychologen, Ergotherapeuten, Sozialarbeitern und einem Psychologen.

Unsere Nachsorge umfasst eine umfassende neuropsychologische Diagnostik und eine pädagogische Beratung für Kinder und Jugendliche im Schulalter. Eine neuropsychologische Evaluation liefert eine Beschreibung des individuellen Lern- und Verhaltensprofils eines Kindes zusammen mit Empfehlungen für Verhaltensinterventionen und akademische Lehrstrategien, um die einzigartigen Lernbedürfnisse eines Kindes zu erfüllen. Wir können an IEP-Meetings teilnehmen und uns direkt mit dem Schulpersonal beraten.

Pilotprojekt 6E. Der kumulative Einfluss von PAE und Widrigkeiten im frühen Leben auf die mütterliche zirkulierende miRNA-Expression

Hauptforscherin: Sharon L. Ruyak, außerordentliche Professorin, College of Nursing

Pränatale Alkoholexposition (PAE) ist mit einem Kontinuum von Behinderungen verbunden, das als fetale Alkoholspektrumstörung (FASD) bekannt ist. Schätzungen zur Prävalenz von FASD reichen von 1.1 % bis 5 % bei Kindern im schulpflichtigen Alter, was es zu einer der häufigsten Formen vermeidbarer Entwicklungsstörungen in den USA macht bei Personen, die selbst ≥ 40 ACE angeben, ist das Risiko eines vorgeburtlichen Alkoholkonsums fast 4-mal höher. Es gibt jedoch nur begrenzte Untersuchungen zum synergistischen Einfluss von PAE und ACE auf das Risiko für die Entwicklung von FASD, was die kritische Lücke in unserem Verständnis der Faktoren hervorhebt, die die Anfälligkeit für FASD beeinflussen. Epigenetische Mechanismen wie microRNA (miRNA), die die Genexpression regulieren, werden stark als Mechanismen favorisiert, die die Übertragung lang anhaltender Wirkungen sowohl von PAE als auch von mütterlichem ACE auf den sich entwickelnden Fötus vermitteln. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass miRNAs die Struktur und Funktion der Plazenta beeinflussen. Die Plazenta ist eine entscheidende Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus, die den Austausch von Sauerstoff, Nährstoffen, Hormonen und Abfall erleichtert. Studien zeigen den bidirektionalen Verkehr von mütterlichen und fötalen Zellen durch die Plazenta, sodass mütterliche zirkulierende miRNAs über diese einzigartige Schnittstelle die Ergebnisse der Nachkommen beeinflussen können. Unser Langzeitziel ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen, die die Anfälligkeit für FASD beeinflussen, um die Entwicklung gezielter Präventions- und Behandlungsstrategien für Frauen und Säuglinge, die von PAE betroffen sind, zu informieren. Das Ziel dieses Pilotvorschlags ist es, mütterlich zirkulierende miRNAs zu untersuchen, die mit der Gesundheit und Funktion der Plazenta assoziiert sind und sich in den Expressionsniveaus bei Personen unterscheiden, die während der Schwangerschaft Alkohol konsumieren, mit und ohne eine signifikante Vorgeschichte von ACE. Wir werden dies erreichen durch: 1) Charakterisierung differentieller miRNA-Expressionsprofile im mütterlichen Kreislauf als Folge von PAE und ACE unter Verwendung von miRNA-Sequenzierung und 2) Identifizierung neuer Signalwege im Zusammenhang mit PAE- und ACE-Interaktion durch Anreicherungsanalyse von Zielgenen zur Identifizierung möglich Gemeinsame molekulare Wege, die an der Entwicklung, Gesundheit und Funktion der Plazenta beteiligt sind. Der Abschluss der vorgeschlagenen Arbeit wird vorläufige Daten für eine R01-Einreichung beim NIH liefern, die die Rolle der Plazentafunktion und den Einfluss mütterlicher zirkulierender Faktoren auf die Plazentafunktion bei der Variabilität der neurologischen Verhaltensergebnisse von Neugeborenen untersuchen wird für frühe Berührungspunkte zur Identifizierung von Mütter und Säuglinge mit hohem Risiko sowie mögliche Ziele für eine frühzeitige Intervention, um die Auswirkungen von PAE zu mildern.

Pilotprojekt 6F. Machbarkeit und vorläufige Wirksamkeit eines schulischen Exergaming-Programms für Kinder mit FASD und ihre Familien zu Hause.

Hauptforscher: Nan Zeng, wissenschaftlicher Assistenzprofessor, Präventions- und Bevölkerungswissenschaften, Abteilung für Pädiatrie

Kinder, bei denen FASD diagnostiziert wurde, können ein breites Spektrum an Defiziten aufweisen, einschließlich körperlicher, kognitiver, Verhaltens- und psychosozialer Probleme, die ihre Fähigkeit, in der Gesellschaft zu funktionieren, beeinträchtigen können. Daher sind Interventionsprogramme zur Förderung der Gesundheit in dieser Bevölkerungsgruppe gerechtfertigt. Eine Interventionsstrategie, die vielversprechend sein kann, um mehrere Bereiche des Lebens von Personen mit FASD zu verbessern, ist körperliche Aktivität (PA). Abgesehen von den allgemeinen gesundheitlichen Vorteilen eines aktiven Lebensstils (z. B. kardiovaskuläre Vorteile) kann PA auch verschiedene Aspekte der kognitiven Funktion verbessern, insbesondere die Exekutivfunktion, und scheint über die gesamte Lebensdauer wirksam zu sein. Die Kinder von heute leben im Zeitalter der Technologie, in dem aktive Videospiele (z. B. Exergaming) die ideale Lösung sind, um während ihrer Freizeit einen höheren Energieverbrauch zu fördern und zu fördern. Trotz der potenziellen gesundheitlichen Vorteile von kommerziell erhältlichem Exergaming bei Kindern wurde diese PA-Modalität als Interventionsstrategie für Kinder mit FASD nicht gut untersucht. Diese randomisierte kontrollierte Pilotstudie (RCT) zielt darauf ab, Implementieren und evaluieren Sie eine 8-wöchige, zu Hause und auf die Familie ausgerichtete RCT, bei der Exergaming zur Förderung eingesetzt wird Bewegungsverhalten sowie hemmende Kontrolle und Aufmerksamkeit in Familien von Kindern mit FASD. Wir planen, LeapTV™ zu verwenden – ein im Handel erhältliches Exergaming-Bildungssystem für Kinder im Alter von drei bis acht Jahren, das das Lernen durch Bewegung betont. Unser Ziel ist es, 16 Eltern-Kind-Dyaden zu rekrutieren, um 1) die Machbarkeit, Akzeptanz, Angemessenheit und das Potenzial für die Einführung und Aufrechterhaltung von Exergaming-Interventionen aus der Perspektive der Eltern und 2) die vorläufige Wirksamkeit einer solchen Intervention auf die körperliche und biologische Entwicklung von Kindern zu bewerten. psychosoziale Gesundheitsleistungen. Dieses PA-Interventionsprogramm ist innovativ aufgrund seines einzigartigen Ansatzes, das Konzept eines gesunden familiären Umfelds in Exergaming einzubeziehen, um seine Auswirkungen auf Compliance, Nachhaltigkeit und Übertragbarkeit zu bewerten. Der erfolgreiche Abschluss dieser Pilotstudie wird die empirische Basis für diesen explorativen Designprozess liefern. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie werden über den angemessenen Einsatz von Exergaming bei Kindern mit FASD informieren und den Grundstein für zukünftige groß angelegte mehrstufige familienbasierte Interventionsstudien mit mehreren Komponenten legen, die dann angepasst werden können oder in Schulen oder Gemeinden übertragen werden und erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben können.

Pilotprojekt 6G. Moderate PAE und Schlafphysiologie: Auswirkungen auf Schlaf-Substadien.

Hauptforscherin: Valentina Licheri, außerordentliche Assistenzprofessorin, Abteilung für Neurowissenschaften

Klinische Studien haben berichtet, dass bis zu 80 % der Kinder, bei denen fetale Alkoholspektrumstörungen (FASDs) diagnostiziert wurden, signifikante Schlafstörungen aufweisen, darunter kurze Schlafdauer, Schlafangst, Schlafstörungen, erhöhte Schlaffragmentierung und Parasomnien, die die Entwicklung kognitiver Funktionen und störendes Verhalten beeinträchtigen können . Trotz mehrerer präklinischer und klinischer Studien, die die Auswirkungen einer vorgeburtlichen Alkoholexposition (PAE) auf das Schlaf-Wach-Verhalten zeigen, sind die molekularen Mechanismen nicht gut verstanden. Überraschenderweise haben relativ wenige Studien mit FASD-Tiermodellen die Wirkung einer entwicklungsbedingten Ethanolexposition auf die Schlafphysiologie charakterisiert, und diese haben sich auf hohe Dosen konzentriert, die Blutkonzentrationen zwischen 167-500 mg/dl erzeugten. Die Auswirkungen von mittelschwerer PAE, die häufig in vielen Bevölkerungsgruppen in den USA und auf der ganzen Welt auftritt, müssen jedoch noch charakterisiert werden. Darüber hinaus wurden erhebliche Fortschritte mit auf maschinellem Lernen basierenden Methoden zur Untersuchung der Schlafphysiologie erzielt, die drei neue Unterstadien des REM- und NREM-Schlafs im Nagetiermodell aufgedeckt haben, die den menschlichen Schlafstadien sehr ähnlich sind. Unsere jüngsten Untersuchungen haben gezeigt, dass eine geringe bis moderate Alkoholexposition in der Schwangerschaft das kognitive Verhalten und die kortikale Funktion auf geschlechtsspezifische Weise beeinflussen kann. Moderate PAE veränderte gliale Glutamattransporter bei heranwachsenden männlichen Nachkommen, die an der Kontrolle von extrazellulärem Glutamat im Schlaf- und Wachzustand beteiligt sind. Die Alkoholexposition in der Schwangerschaft führt zu einer signifikanten Abnahme des mGluR5R-Proteins, eines Glutamatrezeptors, der an der Schlafregulation beteiligt ist. In PAE-Modellen wurde eine Interneuronopathie beobachtet, was auf eine mögliche Korrelation mit Schlafstörungen hindeutet, wenn man die entscheidende Rolle kortikaler Interneurone in allen Schlafzuständen berücksichtigt. Ich stelle die Hypothese auf, dass eine moderate Alkoholexposition während des ersten und zweiten Trimesters der menschlichen Schwangerschaft die Schlafphysiologie des heranwachsenden Nachwuchses stört. Um diese Hypothese zu testen, werde ich den Schlaf-Wach-Zyklus bei jugendlichen männlichen und weiblichen PAE-Mäusen (postnataler Tag 40-60) untersuchen, die Elektroenzephalographie (EGG) und Elektromyographie (EMG)-Aufzeichnungen durchführen, und die Schlafunterstadien mithilfe von KI-basierter Charakterisierung charakterisieren Methoden. Dieses 1-jährige Pilotprojekt wird die erste Charakterisierung der Auswirkungen eines moderaten PAE-Modells auf die Schlafarchitektur darstellen und einen neuen experimentellen Rahmen zur Charakterisierung der molekularen Signalwege bereitstellen, die an den bei FASD beobachteten Schlafstörungen beteiligt sind.