Roadmap für die Entdeckung

UNM-Forscher leitet internationale Humangenomstudie

Eine neue Studie stellt fest, dass fast 40 Prozent des menschlichen Genoms noch weitgehend unerforscht sind, was die Suche nach neuen medikamentösen Therapien dramatisch erschweren könnte.

Der Mangel an Forschung ist tendenziell ein Selbstläufer, weil Wissenschaftler wissen, dass sie erfolgreicher sind und finanziert werden, indem sie diejenigen Bereiche des Genoms abfragen, die bereits relativ gut beschrieben sind.

Als ersten Schritt zur Lösung des Problems hat ein Team von US-amerikanischen und europäischen Wissenschaftlern eine elegante Methode vorgeschlagen, um das Genom danach zu kategorisieren, wie umfassend Gene – und die Proteine, für die sie kodieren – untersucht wurden. Das neue Klassifikationsschema legt auch nahe, welche Schritte erforderlich sind, um festzustellen, ob diese Proteine ​​wahrscheinlich Ziele für eine Reihe neuartiger Arzneimitteltherapien sind.

Die Arbeiten wurden im Rahmen des Projekts Illuminating the Druggable Genome (IDG) durchgeführt, einer Initiative des National Institutes of Health Common Fund. Die Ergebnisse sind in "Unerforschte therapeutische Möglichkeiten im menschlichen Genom," veröffentlicht in der Ausgabe vom 23. Februar 2018 Nature Reviews Wirkstoffforschung.

"Fast 9,000 Proteine ​​werden derzeit keiner vom NIH gesponserten Forschung unterzogen", sagte Hauptautor Tudor Oprea, MD, PhD, Professor und Leiter der Abteilung für Translationale Informatik an der Abteilung für Innere Medizin der Universität von New Mexico. "Diese Studie macht auf diese Situation aufmerksam. Wir hoffen, Wissenschaftler und Geldgeber zu ermutigen, das Unbekannte zu erforschen."

Oprea leitete ein Forscherteam des IDG Knowledge Management Center bei einer umfassenden Überprüfung einer breiten Palette genomischer, proteomischer, chemischer und krankheitsbezogener Daten, um den Zielentwicklungsgrad (TDL) menschlicher Proteine ​​zu verfolgen.

Die Forscher schlugen vor, menschliche Proteine ​​in eine von vier TDL-Kategorien einzuteilen:

• T_Clin (für "klinisch") steht für die am häufigsten untersuchten Proteine, die bekannte Wechselwirkungen mit zugelassenen Arzneimitteln aufweisen und für die es einen identifizierten Wirkmechanismus gibt. Diese machen nur 3 Prozent des menschlichen Proteoms aus.
• T_Chem. (für "chemisch") umfasst Proteine, von denen bekannt ist, dass sie mit relativ hoher Potenz an kleine Moleküle binden. Diese Gruppe macht 6 Prozent des Proteoms aus.
• T_Bio (Biologie) bezieht sich auf Proteine, für die es experimentelle Hinweise auf eine Krankheitsrelevanz und ein gewisses Verständnis ihrer Struktur und Funktion gibt, die jedoch noch nicht vollständig als Wirkstoff-Targets entwickelt wurden. Etwa 53 Prozent des Proteoms gehören zu dieser Kategorie.
• T_dunkel (bezieht sich auf das „dunkle“ Genom") umfasst alle Proteine, die die Kriterien für die Aufnahme in eine der anderen Kategorien nicht erfüllen Sonden zur Verfügung", sagten die Autoren. "Einige stellen unerforschte Möglichkeiten innerhalb des arzneimittelfähigen menschlichen Genoms dar." Diese Proteine ​​machen 38 Prozent des Proteoms aus.

Die Autoren weisen darauf hin, dass die Finanzierung der Erforschung des dunklen Genoms knapp war, zum Teil weil die Forschung oft auf "künstliche Unterscheidungen" basiert, bei denen Probleme nach Organen oder Krankheiten getrennt werden. "Diese Unterscheidung bricht in der Natur auf, da wir wahrscheinlich das Zusammenspiel zwischen den gleichen Genen und Signalwegen unabhängig vom Organ beobachten, wenn auch kontextspezifisch."

Ihr vorgeschlagenes Klassifikationsschema "bietet eine bequeme Möglichkeit, menschliche Ziele zu unterteilen, die den Fokus (oder das Fehlen davon) der wissenschaftlichen und Wirkstoffentdeckungsbemühungen auf verschiedene Ziele hervorhebt."

Oprea sagte, die Tatsache, dass Wirkstoff-Targets, für die derzeit kleine Moleküle bekannt sind, nur etwa 10 Prozent des menschlichen Proteoms ausmachen, „unterstreicht das Ausmaß, in dem wir die menschliche Biologie nicht vollständig verstehen. Es gibt noch viel zu tun.

Hintergrund:

Das Knowledge Management Center umfasst Forscher des NIH National Center for Advancing Translational Sciences, der University of New Mexico, der University of Miami, der University of Copenhagen, des European Bioinformatics Institute und der Icahn School of Medicine at Mt. Sinai. Weitere Mitarbeiter an diesem Papier sind die Yale University, die University of North Carolina, die University of California, San Francisco, das Baylor College of Medicine, die Universität Zürich sowie IQVIA und AstraZeneca.