Von einer seltenen Krankheit lernen

In der Hoffnung, die Krebsbehandlung zu verbessern, untersucht Hua-Ying Fan Menschen mit Cockayne-Syndrom, die keinen Krebs bekommen

Hua-Ying Fan, PhD, untersucht die Zellen von Menschen, die keinen Krebs bekommen. Diese Menschen haben eine Erbkrankheit namens Cockayne-Syndrom und leben leider nicht lange genug, um an Krebs zu erkranken. Aber durch das Studium ihrer Zellen kann Fan ihnen möglicherweise helfen und auch Menschen mit Krebs helfen.

Fan ist Molekularmediziner am Comprehensive Cancer Center der University of New Mexico. Bei der Untersuchung der Unterschiede zwischen den Zellen von Menschen mit Cockayne-Syndrom und denen, die es nicht haben, entdeckten Fan und ihr Forschungsteam die Bedeutung eines Proteins namens CSB.

Die Zellen von Menschen mit Cockayne-Syndrom produzieren kein CSB. Sie haben auch einen hohen Anteil an Molekülen, die als reaktive Sauerstoffspezies bezeichnet werden. Normale Zellfunktionen produzieren reaktive Sauerstoffspezies, aber wenn sich zu viel ansammelt, beschädigen diese Moleküle die DNA der Zelle, was die Zelle belastet und ihren Tod beschleunigt.

"[Cockayne] ist ein vorzeitiges Alterungssyndrom", sagt Fan. "Die Zelle stirbt einfach."

Das Team von Fan entdeckte, dass das CSB-Protein in gesunden Zellen hilft, DNA-Schäden zu reparieren, die durch reaktive Sauerstoffspezies verursacht werden. Und sie entdeckten, dass CSB mit einem anderen Protein namens PARP1 zusammenarbeiten muss.

PARP1, sagt Fan, geht dorthin, wo die DNA beschädigt ist und zieht dann CSB an diese Stelle. CSB und PARP1 arbeiten zusammen, um die DNA zu reparieren. Keines der Proteine ​​kann DNA alleine effizient reparieren.

Fan-Team entdeckte eine weitere Verbindung zwischen den beiden Proteinen.

"Wenn Zellen gestresst sind", sagt sie, "muss ein anderer Satz von Genen zusätzlich zu den Haushaltsfunktionen aktiviert werden. Diese Genprodukte müssen erzeugt werden."

Diese Genprodukte sind Proteine, die den Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies senken, wenn sie zu hoch werden. Auch hier verbinden sich PARP1 und CSB, um DNA zu transkribieren und Proteine ​​zu erzeugen, die reaktive Sauerstoffspezies bekämpfen.

In gesunden Zellen hilft CSB also nicht nur, überschüssige reaktive Sauerstoffspezies zu bekämpfen, sondern auch die von ihnen verursachten Schäden zu reparieren. Den Zellen von Menschen mit Cockayne-Syndrom fehlt CSB und sie können weder den Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies senken noch ihre DNA-Schäden reparieren.

Fan hofft, diese Forschung nutzen zu können, um Möglichkeiten zu entwickeln, um bestehende Krebsmedikamente wirksamer zu machen. Krebsmedikamente, die durch eine Störung von PARP1 wirken, könnten eine gute Wahl sein. Wenn sich eine Resistenz gegen diese Medikamente entwickelt, könnte laut Fan die Zusammenarbeit von CSB und PARP1 zu einem schnelleren Absterben von Krebszellen führen.

"Es gibt mehr Motivation, nach Inhibitoren für CSB zu suchen", sagt sie.

Fan freut sich darauf, potenzielle Medikamente zu entdecken, die CSB bei Menschen mit Krebs hemmen – oder die bei Menschen mit Cockayne-Syndrom an dessen Stelle treten.

Das Papier, "Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1) fördert die durch oxidativen Stress induzierte Assoziation des Cockayne-Syndrom-Gruppe-B-Proteins mit Chromatin“ wurde am 28. September 2018 im Journal of Biochemistry and Molecular Biology veröffentlicht. Autoren sind: Erica L. Boetefuer, Robert J. Lake, Kostiantyn Dreval und Hua-Ying Fan.