Entdeckung könnte zu neuen Brustkrebsmedikamenten führen

Neu entdecktes Verhalten bekannter chemischer Verbindungen könnte zu Brustkrebsmedikamenten führen, die das Wiederauftreten von Tumoren verhindern

Eric Prossnitz, PhD, hofft, vielen der 12% der amerikanischen Frauen zu helfen, bei denen im Laufe ihres Lebens Brustkrebs diagnostiziert wird. Er und sein Team haben kürzlich Studien zu einer Verbindung abgeschlossen, von der sie glauben, dass sie Brustkrebszellen anders angreifen könnte als aktuelle Medikamente. Über ihre Arbeit wird in der November-Online-Ausgabe von Cell Chemical Biology berichtet.

Prossnitz kennt den langen Weg zwischen der Entdeckung und der Zulassung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration aus erster Hand. Als Professor und Krebswissenschaftler am Comprehensive Cancer Center der University of New Mexico untersucht er seit 15 Jahren Brustkrebs. Eine der Verbindungen, die er und sein Team 2006 entdeckten, wurde lizenziert an Linnaeus Therapeutics zur Behandlung von Melanomen und anderen Krebsarten. Die klinischen Phase-I-Studien begannen 2019 am UNM Comprehensive Cancer Center.

Prossnitz bleibt vorsichtig optimistisch, dass der Wirkstoff, den er und sein Team jetzt untersuchen, Tausenden von Frauen helfen könnte. Laut dem Surveillance, Epidemiology and End Results-Programm des National Cancer Institute haben mehr als 80 % der Frauen mit Brustkrebs Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Brustkrebs.

Die verfügbaren antihormonellen Brustkrebsmedikamente – Medikamente wie Tamoxifen und Fulvestrant – wirken sehr gut, wirken jedoch nur bei etwa zwei Dritteln der Frauen mit ER+-Brustkrebs. Und einige dieser Frauen reagieren anfangs, aber dann kommt ihr Brustkrebs in einer Form zurück, die dem Medikament widersteht.

"Es sind sehr viele Frauen", sagt Prossnitz. Allein im Jahr 2019 könnten mehr als 60,000 Frauen mit einem neuen oder wiederkehrenden ER+-Brustkrebs konfrontiert werden, der nicht auf eine antihormonelle Therapie anspricht.

Prossnitz und sein Team entdeckten vor einigen Jahren, dass ein anderer Zellrezeptor auf antihormonelle Medikamente anspricht. Sie nannten es GPER, für G-Protein-gekoppelter Östrogenrezeptor. Während sich der primäre Östrogenrezeptor ER-alpha hauptsächlich im Zellkern befindet, sitzt GPER innerhalb der Zellmembranen.

Tamoxifen und ähnliche Medikamente blockieren den ER-alpha-Rezeptor, während Fulvestrant und ähnliche Medikamente die Zelle dazu bringen, ihn abzubauen. Durch Blockieren oder Abbauen des ER-alpha-Rezeptors reduzieren diese antihormonellen Medikamente das Signal für das Wachstum und die Vermehrung der Krebszelle erheblich. Aber wie Prossnitz und sein Team bereits gezeigt haben, aktivieren sie auch GPER, und GPER signalisiert der Zelle, weiter zu wachsen und sich zu vermehren.

"ER-alpha ist derjenige [Rezeptor], der eine wichtige Rolle bei ER+ Brustkrebs spielt", sagt Prossnitz.

Die meisten Brustkrebszellen folgen dem ER-alpha-Signal und sterben planmäßig, wenn ER-alpha blockiert oder abgebaut wird. Aber eine sehr kleine Anzahl von Brustkrebszellen kann dem GPER-Signal folgen und überleben. Und diese Zellen können zu aggressiven Tumoren heranwachsen, die auf antihormonelle Medikamente nicht mehr ansprechen.

Prossnitz und sein Team haben vor einigen Jahren eine Verbindung namens AB-1 entdeckt, die an ER-alpha bindet, aber dies tut nicht aktivieren Sie GPER und vermeiden so die unerwünschten Nebenwirkungen aktueller Anti-Hormon-Medikamente. In ihrem Paper Chemical Biology berichten sie über ihre Studien, die das einzigartige Bindungs- und Aktivitätsverhalten von AB-1 beschreiben.

Wie bereits zuvor arbeiten Prossnitz und sein Team daran, die Struktur von AB-1 zu ändern, um seine Eigenschaften genauer zu kontrollieren, bevor sie zu präklinischen Studien übergehen. Prossnitz kennt den Weg und hofft erneut, ein Medikament zu entwickeln, von dem viele Frauen mit Brustkrebs profitieren.

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"Ein selektiver Ligand für Östrogenrezeptorproteine ​​unterscheidet schnelle und genomische Signalübertragung" wurde am 6. November 2019 online veröffentlicht und wird in der Printausgabe von Cell Chemical Biology vom 19. Dezember veröffentlicht. Autoren sind: Chetana M. Revankar, Cristian G. Bologa, Richard A. Pepermans, Geetanjali Sharma, Whitney K. Petrie , Sara N. Alcon, Angela S. Field, Chinnasamy Ramesh, Matthew A. Parker, Nikolay P. Savchuk, Larry A. Sklar, Helen J. Hathaway, Jeffrey B. Arterburn, Tudor I. Oprea und Eric R. Prossnitz.

Eric Prossnitz, PhD, ist Distinguished Professor und Leiter der Abteilung für Molekulare Medizin in der Abteilung für Innere Medizin der University of New Mexico School of Medicine. Er ist Co-Leiter des Forschungsprogramms Krebstherapie am UNM Comprehensive Cancer Center.