Eine Entdeckung eines Fett bekämpfenden Medikaments

UNM-geführtes wissenschaftliches Team stellt fest, dass ihr krebsbekämpfender Wirkstoff auch Fettleibigkeit und Diabetes bekämpft

Eric Prossnitz, PhD, und sein Team hoffen, 93 Millionen übergewichtigen Amerikanern helfen zu können, ihr Fett zu bekämpfen. In einem in Science Translational Medicine veröffentlichten Artikel berichteten sie, dass G-1, ein krebsbekämpfender Wirkstoff, den sie vor einigen Jahren entdeckten, das Fett bei fettleibigen Mäusen reduziert. Obwohl sich G-1 derzeit in klinischen Studien der Phase 1 für Krebs befindet, planen Prossnitz und sein Team präklinische Studien, um G-1 zur Fettbekämpfung bei adipösen Menschen einzusetzen.

Fettleibigkeit betrifft 40% der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten, was zu Gesundheitszuständen wie Herzkrankheiten, Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes und einigen Krebsarten führt. Nach Angaben der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten überwiegen Fettleibigkeit und die damit verbundenen Erkrankungen bei weitem andere Todesursachen. Aktuelle Medikamente gegen Fettleibigkeit reduzieren sie nicht effektiv oder haben unerwünschte Nebenwirkungen.

Prossnitz und sein Team haben GPER untersucht, den G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptor, den G-1 aktiviert, weil GPER bestimmte Brustkrebszellen beeinflusst. Wenn Brustkrebsmedikamente wie Tamoxifen und Fulvestrant Östrogenrezeptoren im Zellkern blockieren, aktivieren sie auch GPER, das in Zellmembranen vorkommt. Frühere Studien von Prossnitz zeigten, dass GPER eine Rolle bei der Resistenz gegen Tamoxifen und ähnliche Medikamente spielen könnte, und das führte ihn zu der Frage, wie G-1 nicht-krebsartige Zellen beeinflusst, wenn Östrogen fehlt.

Östrogen gilt als weibliches Hormon, obwohl Männer es in geringen Mengen produzieren. Ein niedriger Östrogenspiegel bei Frauen ist ein Kennzeichen der Menopause, und postmenopausale Frauen haben auch höhere Raten von Herzerkrankungen, Bluthochdruck, Fettleibigkeit und Diabetes. Um zu verstehen, ob G-1 den Stoffwechsel bei postmenopausalen Frauen beeinflussen könnte, untersuchten Prossnitz und sein Team Mäuse mit niedrigen Östrogenspiegeln.

In ihren Studien nahmen weibliche Mäuse mit niedrigem Östrogenspiegel sogar bei normaler Ernährung schnell an Gewicht zu und wurden schnell fettleibig und diabetisch. Als die Forscher diese fettleibigen weiblichen Mäuse mit G-1 behandelten, verloren die Mäuse an Gewicht und ihr Diabetes verschwand. Die Forscher stellten fest, dass der Gewichtsverlust nicht darauf zurückzuführen war, dass die Mäuse weniger fraßen oder sich mehr bewegten; es resultierte aus dem, was ihr Körper mit den Kalorien machte, die sie aßen. Anstatt Kalorien als Fett zu speichern, nutzten die Mäuse sie als Brennstoff.

"Ihr Stoffwechsel hat sich verändert", sagt Prossnitz. "Die Mäuse zeigten einen erhöhten Energieverbrauch."

Das Team von Prossnitz untersuchte auch männliche Mäuse, die von Natur aus niedrige Östrogenspiegel aufweisen. Die männlichen Mäuse wurden mit einer fettreichen Diät gefüttert, die sie fettleibig und diabetisch machte, und dann wurden einige mit G-1 behandelt. Obwohl die behandelten Mäuse kein Gewicht verloren, nahmen sie auch nicht wie die unbehandelten Mäuse zu. Noch wichtiger ist, dass sich ihr Diabetes verbessert hat.

"Dieses Ergebnis legt nahe, dass G-1 unterschiedliche Auswirkungen auf Fettleibigkeit und Diabetes hat", sagt Prossnitz. "Die mit G-1 behandelten männlichen Mäuse waren metabolisch gesünder, obwohl sie immer noch fettleibig waren."

Schließlich verfütterte das Team auch weibliche Mäuse mit einem fettreichen Futter. Diese Mäuse wurden sehr schnell fettleibig, aber genau wie ihre Schwestern mit einer normalen Mäusediät verloren sie an Gewicht und ihr Diabetes verbesserte sich, wenn sie mit G-1 behandelt wurden. Diese Ergebnisse, so Prossnitz, könnten auf einen geschlechtsspezifischen Unterschied in der Wirkung des Medikaments oder der Art und Weise der GPER-Signale in den Zellen von Männern und Frauen hinweisen.

Um herauszufinden, wie G-1 den Energieverbrauch erhöht, untersuchte das Team braune Fettzellen, die Wärme erzeugen, anstatt überschüssige Kalorien als Fett zu speichern. Was sie fanden, überraschte sie: Bei der Behandlung mit G-1 verbrauchten die Zellen mehr Energie.

"Das passt gut zu dem, was wir bei Mäusen gesehen haben", sagt Prossnitz, "und deutet darauf hin, dass G-1 Fettleibigkeit reduzieren kann, indem es auf braune Fettzellen abzielt, die zusätzliche Kalorien verbrennen."

In einer zukünftigen Versuchsreihe will Prossnitz untersuchen, wie Signale von GPER die zellulären Veränderungen induzieren, die zu einem höheren Energieeinsatz führen. Er hofft, dass G-1 eines Tages die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen revolutionieren könnte. In der Zwischenzeit beginnen er und sein Team den langen Weg zu klinischen Studien, die die Fähigkeit von G-1 zur Bekämpfung von Fettleibigkeit und Diabetes bei Menschen testen werden.

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"Präklinische Wirksamkeit des GPER-selektiven Agonisten G-1 in Mausmodellen für Fettleibigkeit und Diabetes“ wurde in der Ausgabe von Science Translational Medicine vom 29. Januar 2020 veröffentlicht. Autoren sind: Geetanjali Sharma, Chelin Hu, Daniela I. Staquicini, Jonathan L. Brigman, Meilian Liu, Franck Mauvais-Jarvis, Renata Pasqualini, Wadih Arap, Jeffrey B. Arterburn, Helen J. Hathaway und Eric R. Prossnitz.

Eric Prossnitz, PhD, ist Distinguished Professor und Leiter der Abteilung für Molekulare Medizin in der Abteilung für Innere Medizin der University of New Mexico School of Medicine. Er ist Co-Leiter des Forschungsprogramms Krebstherapie am UNM Comprehensive Cancer Center.