Endotheliale Exploration

Bei der Untersuchung von 700 kognitiv normalen Teilnehmern, die Biomarker-Beweise für die Alzheimer-Krankheit aufwiesen, wurde Tarawneh von Forschern der UNM und des Knight Alzheimer's Disease Research Center (ADRC) an der Washington University in St. Louis unterstützt, darunter Genomics Core-Direktor Carlos Cruchaga, PhD. Die Studienteilnehmer, die am Knight Washington ADRC eingeschrieben waren, hatten sich alle detaillierten klinischen, kognitiven, MRT- und PET-Scans und Biomarker-Bewertungen unterzogen, die die Messung eines neuen Markers für Endothelverletzungen namens vaskuläres Endothel-Cadherin (VEC) beinhalteten.

Das Forschungsteam entdeckte, dass ihre VEC-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit im Vergleich zu Kontrollen sogar in den Stadien der Alzheimer-Krankheit erhöht waren, bevor der Gedächtnisverlust einsetzte. In Kombination mit etablierten Alzheimer-Biomarkern wie Amyloid und Tau verbesserten die VEC-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit die Fähigkeit dieser Marker, Alzheimer-Pathologien frühzeitig zu erkennen.

„Unsere Studie legt nahe, dass Endothelschäden sehr früh im Verlauf der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle spielen und direkt mit Gedächtnis, kognitiven Funktionen und synaptischer Plastizität verbunden sind“, sagte Tarawneh.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass die VEC-Spiegel in diesen frühen präklinischen Stadien in ähnlichem Maße mit den kognitiven Ergebnissen korrelierten wie Amyloid und Tau, selbst wenn bildgebende Maßnahmen zur Erkrankung der kleinen Gefäße berücksichtigt wurden.

„Wir fanden heraus, dass wir Endothelschäden zuverlässig im Gehirn von Alzheimer-Patienten messen konnten und dass Endothelschäden tatsächlich mit kognitiven Ergebnissen korrelieren, in ähnlichem Maße wie Amyloid und Tau. Wir haben auch mehrere Wege identifiziert, über die das Endothel das Gedächtnis und das Lernen unabhängig von Amyloid und Tau beeinflusst“, sagte sie. „Das beweist also, dass Endothel – die Auskleidung der Blutgefäße – in direktem Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen steht.“

Jahrelang konzentrierten sich die Forscher auf beobachtete Veränderungen im Gehirngewebe unter einem Mikroskop, zu denen das Beta-Amyloid-Protein und ein anderes Protein namens Tau gehören.

Beta-Amyloid ist ein natürlich vorkommendes Protein, das bei Alzheimer-Patienten in anormalen Mengen zusammenklumpt, um Plaques zu bilden, die sich zwischen Neuronen ansammeln und die Zellfunktion stören. Tau ist ein Protein, das sich in Neuronen ansammelt. Bei der Alzheimer-Krankheit löst sich Tau von den Mikrotubuli, die als strukturelle Stützen für Neuronen dienen, und klebt an anderen Tau-Molekülen und bildet dichte Knäuel.

Forscher versuchen immer noch herauszufinden, welche dieser Veränderungen Alzheimer verursachen könnten und welche eine Folge der Krankheit sein könnten.

Endothelschäden galten lange Zeit als sekundär zur Amyloid- und Tau-Toxizität. Jüngste Studien haben jedoch begonnen, Licht auf die Bedeutung des Endothels und anderer vaskulärer Bestandteile bei der Auslösung der Kaskade von Ereignissen zu werfen, die zur Alzheimer-Krankheit führen.

Die Forschung deutet darauf hin, dass nicht nur toxische Amyloidspiegel und abnormale Ansammlungen von Tau eine Endothelschädigung verursachen, sondern dass auch das Gegenteil zutrifft: Ein Anstieg der Amyloid- und Tau-Spiegel könnte auf eine Endothelschädigung zurückzuführen sein.

"Jetzt sehen wir, dass vielleicht eine Endothelschädigung das auslösende Ereignis sein könnte", sagte Tarawneh, "und dann sind Amyloid und Tau zweitrangig."

Tarawneh stellt die Hypothese auf, dass eine Form von Mikrozirkulationsversagen auftritt, die in den Kapillaren beginnt, wo Endothelzellen beschädigt werden.

„Sobald das Endothel beschädigt ist, verursacht es eine Aggregation von Amyloid und Tau. Und dann verursachen Amyloid und Tau weitere Endothelschäden, weil sie giftig sind“, sagte sie. „Es ist ein Teufelskreis.“

In den frühen 2000er Jahren wurde bei Tarawnehs Großmutter Alzheimer diagnostiziert. Tarawneh war entmutigt von einem Mangel an Forschung auf diesem Gebiet und wurde daher dazu getrieben, eine Karriere als Neurologe zu verfolgen und zu lernen, was mit dem Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit passiert.

„Selbst jetzt haben wir nur sehr wenige Optionen, die wir unseren Patienten anbieten können“, sagte sie. „Es ist eine schreckliche Erfahrung, die man persönlich durchmachen muss, wenn man jemanden sieht, den man liebt, der einen nicht erkennen kann. Es ist eine herzzerreißende Situation.“

Mit Blick auf die Zukunft sagte Tarawneh, sie wolle mehr Forschung betreiben, um zu verstehen, wie das Endothel an der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist. Diese Arbeit könnte weitere Forschungen zur medikamentösen Intervention zur Vorbeugung und/oder Heilung von Endothelverletzungen anregen, sagte sie.

„Vielleicht wäre es eine Möglichkeit, die Krankheit zu behandeln, wenn man es anvisiert“, sagte Tarawneh. „Es ist ein neuer Weg für die Wirkstoffforschung.“

Im Jahr 2020 gewährten die National Institutes of Health der UNM einen dreijährigen Zuschuss in Höhe von 3.1 Millionen US-Dollar zur Einrichtung eines explorativen ADRC.

Tarawneh plant, diese Forschung durch das UNM ADRC und die Finanzierung, die sie von der Grand Challenges Initiative von UNM-Präsident Garnett S. Stokes erhalten hat, weiterzuführen.

„Mein Ziel ist es, immer mehr Teilnehmer an der UNM zu rekrutieren und ihnen Liquor- und Blutproben zu entnehmen, damit wir diese Ergebnisse validieren und unsere bisherige Arbeit erweitern können“, sagte sie.