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Von Michael Häderle

Ein Rätsel lösen

UNM-Forscher entschlüsseln die Ursachen von verheerenden genetischen Erkrankungen

Tuberöse Sklerose-Komplex (TSC) bis zu zwei Millionen Menschen auf der ganzen Welt befallen und mehrere Organe, darunter Lunge, Gehirn, Haut und Nieren, betroffen sind. In etwa 80 Prozent der Fälle kommt es zur Bildung von Zysten und gutartigen Tumoren in der Niere, die schließlich zu Nierenversagen führen.

Es ist bekannt, dass die Krankheit durch genetische Mutationen ausgelöst wird, aber wie diese Mutationen zur Bildung von Nierenzysten führen, ist bisher kaum verstanden.

Der Nephrologe Manoocher Soleimani, MD, Professor an der Abteilung für Innere Medizin der University of New Mexico, leitete ein Team, das das Rätsel löste und den Weg für mögliche Behandlungen für diese verheerende Erkrankung aufzeigte.

soleiman-portrait.jpgIn einem diese Woche im Proceedings of the National Academy of Sciences, berichten Soleimani und seine Kollegen, dass unerwartete Veränderungen in der Zusammensetzung und Funktion von Zellen, die die Sammelrohre auskleiden, die Flüssigkeit von der Niere in die Harnwege leiten, dafür verantwortlich sind.

„Die Nieren bilden bei dieser Krankheit Zysten, die sich weiter ausdehnen und immer größer und größer werden“, sagt Soleimani. „Es gibt keine gute Behandlung“

Eine Klasse von Medikamenten namens mTOR-Inhibitoren kann die Zysten bei etwa der Hälfte der behandelten Patienten schrumpfen lassen, aber die andere Hälfte spricht nicht an, sagt er. Und wenn die Behandlungen abgebrochen werden, wachsen die Zysten nach, was letztendlich zum Nierenversagen führt.

Bei der Untersuchung, wie Mutationen die Bildung und das Wachstum von Zysten verursachen, konzentrierten sich Soleimani und Kollegen von der UNM, dem Albuquerque Veterans Affairs Medical Center, der Harvard University, der University of Cincinnati und der University of Tennessee auf die beiden Zelltypen in den Sammelrohren – die Hauptzellen und interkalierte Zellen. In einer gesunden Niere sind Hauptzellen für den Flüssigkeitstransport verantwortlich, während interkalierte Zellen Säure absondern.

Mit einem „Knockout“-Stamm speziell gezüchteter Mäuse simulierte Soleimanis Team die Auswirkungen der TSC-Genmutation in den Hauptzellen und untersuchte die sich in den Nieren gebildeten Zysten.

"Wir dachten, die Zellen, die die Zysten auskleiden, wären die wichtigsten", sagt Soleimani. „Wir lagen komplett falsch! Fünfundneunzig Prozent der Zellen, die die Zysten auskleiden, bestanden aus interkalierten Zellen. Dies war völlig unerwartet und wurde nie gemeldet.“

Noch seltsamer ist, dass sich die genetisch normalen interkalierten Zellen, als die Zysten knospen und zu flüssigkeitsgefüllten Säcken wuchsen, anders verhalten mussten und sowohl Flüssigkeit als auch Säure ausschieden. „Sie waren genetisch normal, funktionierten aber auf abnormale Weise“, sagt Soleimani.

Das Team untersuchte das Problem genauer und konstruierte „Double-Knock-out“-Mäuse, denen sowohl die ursprüngliche Zysten-antreibende Mutation als auch ein Schlüsselgen fehlten, das die Sekretion von Säure in den Sammelrohren antreibt. „Zu unserer angenehmen Überraschung fanden wir heraus, dass die Zystengröße und -anzahl bei einem Doppel-Knock-out-Mausmodell um 85 bis 90 Prozent abnahm und bei einem anderen Doppel-Knock-out-Modell vollständig verhindert wurde“, sagt er.

Die Untersuchung des säuresezernierenden Gens „öffnet neue Wege“ für potenzielle Behandlungen, sagt Soleimani, da von der FDA zugelassene Medikamente bekanntermaßen seine Funktion unterdrücken.

Soleimani, der auch die klinische Versorgung am VA Medical Center sowie am UNM-Krankenhaus durchführt, erhielt kürzlich vom US-amerikanischen Veterans Affairs Department Zuschüsse für die weitere Erforschung von Nierenzysten bei TSC.  

„Wir schlagen vor, die Aktivität dieser Moleküle mit Medikamenten zu manipulieren“, sagt er. „Zuerst werden wir es bei Mäusen machen, aber wir vernetzen uns mit Ärzten, die sich um TSC-Patienten kümmern, und dann werden wir diese Medikamente beim Menschen ausprobieren.“

Kategorien: Gesundheit, School of Medicine, Top Stories