Das Endicott-Labor

Wir erforschen die biologischen Mechanismen, durch die seltene genetische Varianten eine gewisse Widerstandsfähigkeit gegenüber altersbedingten Erkrankungen wie Krebs, Adipositas/Diabetes, Fettleber und Sarkopenie vermitteln. Wir wollen diese Erkenntnisse nutzen, um sichere und skalierbare Interventionen zu entwickeln, die deren Vorteile nachahmen.

Wir konzentrieren uns derzeit auf zwei vorteilhafte Funktionsverlustmutationen (ghr und gdf8).

1. GHRMediziner, Wissenschaftler und populäre Nachrichtenmedien sind gleichermaßen verblüfft über die jüngste Entdeckung, dass seltene Individuen mit Laron-Syndrom (Funktionsverlustmutation in ghrMenschen mit Lynch-Syndrom (LS) entwickeln fast nie spontan Krebs, obwohl ihre Verwandten zweiten Grades (z. B. Cousins) unter ähnlichen Umweltbedingungen normale Krebsraten aufweisen. Dies belegt eindrücklich, dass LS eine genetische Grundlage für die Krebsresistenz beim Menschen darstellt. Die zellulären Mechanismen, die zu dieser Krebsresistenz führen, sind jedoch noch unbekannt. LS-Patienten weisen neben ihrer Krebsresistenz auch eine Wachstumshormon-(GH)-resistente Kleinwüchsigkeit auf. Diese Phänotypen spiegeln sich in GHR-Knockout-(KO)-Mäusen (dem Standard-Mausmodell für LS) wider, die im Vergleich zu ihren normalen Wurfgeschwistern eine um 50 % reduzierte Körpergröße im Erwachsenenalter, niedrige Krebsraten, eine verbesserte Insulinsensitivität und eine um etwa 20 % verlängerte Lebensspanne aufweisen. Diese Erkenntnisse werfen die zentrale Frage auf: Welche zellulären und subzellulären Veränderungen nach dem Verlust von GHR reduzieren die Wahrscheinlichkeit einer onkogenen Transformation?

In unserer jüngsten Arbeit haben wir festgestellt, dass drei Arten von langlebigen und krebsresistenten Mäusestämmen (einschließlich ghr KOs, pou1f1 Mutanten und PTEN-Überexprimierer weisen eine konstitutive Aktivierung eines hochselektiven Proteinrecyclingmechanismus auf, der als Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) bezeichnet wird. CMA degradiert und reguliert dadurch die Menge verschiedener onkogener Proteine, darunter CIP2A12, MDM213, mutiertes TP5314, TPT115 und HK216.

Wir (und andere) haben festgestellt, dass CMA selektiv eine Untergruppe des Proteoms abbaut, um grundlegende anabole Prozesse wie Glykolyse, De-novo-Lipogenese, Translation und die Produktion von cytoplasmatischem Acetyl-CoA herunterzuregulieren, und dass diese Stoffwechselwege in den Lebern von ghr-KO-Mäusen herunterreguliert sind.

Wir haben ein multidisziplinäres Forschungsprogramm genutzt, das eine Kombination aus quantitativer Proteomik, Biochemie, Mikroskopie, Zellbiologie und Mausstudien verwendet, um grundlegende Fragen im Zusammenhang mit der Chaperon-vermittelten Autophagie (CMA) zu beantworten:

1. Wie wird CMA auf endokriner, zellulärer und subzellulärer Ebene reguliert?
2. Was sind die Zielstrukturen von CMA und wie wirkt sich deren Abbau auf Stoffwechsel, Gesundheit und Lebenserwartung aus?

2. GDF8 (Myostatin)Myostatin (Gensymbol MSTN) ist ein zirkulierendes Hormon, das die Teilung und Selbsterneuerung von Satellitenzellen (Muskelstammzellen) hemmt. Dadurch schränkt Myostatin Muskelgröße, -kraft und -regeneration nach dem Training negativ ein. Myostatin ist ein sezernierter Ligand der TGFβ-Familie und besitzt sowohl parakrine als auch endokrine Funktionen. Menschen mit seltenen, erblichen Funktionsverlustmutationen im MSTN-Gen sind bereits im Säuglingsalter ungewöhnlich muskulös und kräftig und weisen keine schwerwiegenden negativen Phänotypen auf. Personen mit einem Einzelnukleotid-Polymorphismus im MSTN-Gen sind in einigen kraftbasierten Profisportarten überproportional vertreten. Heterozygote Knockout-Mäuse für MSTN weisen ein erhöhtes Muskelvolumen und eine gesteigerte Kraft auf und leben 15 % länger als normale Kontrolltiere. Homozygote Knockout-Mäuse haben eine normale Lebenserwartung, zeigen aber im Alter Anzeichen einer verbesserten Gesundheit, wie z. B. eine verbesserte Herzfunktion, eine verringerte Fibrose im Myokard, eine erhöhte Knochenmineraldichte und einen reduzierten Insulin- und Glukosespiegel im Blut.

Wir haben ein virusähnliches Partikel (VLP) entwickelt, das einzigartige MSTN-Epitope in hoher Valenz präsentiert. Dieses VLP induziert eine Immunantwort gegen das vollständige MSTN-Protein in genetisch normalen Mäusen beiderlei Geschlechts, erhöht das Muskelvolumen, steigert die Griffkraft und reduziert die Fettmasse. Patentanmeldung in den USA.