Projekt 3. Zirkuläre RNAs, die der neuroimmunologischen Dysregulation und kognitiven Defiziten durch pränatalen Alkoholkonsum zugrunde liegen

Neue Erkenntnisse aus präklinischen und klinischen Studien belegen, dass die biologische Anfälligkeit für chronische Funktionsstörungen des Zentralnervensystems (ZNS) bei FASD-Populationen auf abweichende ZNS-Immuninteraktionen zurückzuführen ist, die sie besonders anfällig für die Entwicklung kognitiver Beeinträchtigungen während der Adoleszenz machen, die sich häufig nach sekundären Herausforderungen wie Stress oder Immunproblemen manifestieren. Während der zugrunde liegende Mechanismus der kognitiven Defizite bei Jugendlichen aufgrund pränataler Alkoholexposition (PAE) unbekannt ist, wird die vorgeschlagene Forschung herausfinden, ob nicht-kodierende zirkuläre RNAs sensibilisierten entzündlichen Immunsignalwegen des ZNS zugrunde liegen, möglicherweise einschließlich TLR4-assoziierter Faktoren aus PAE, die zu kognitiven Defiziten führen. Die Erforschung dieser neuen molekularen Ziele in präklinischen Modellen sowie die Nutzung klinischer Daten von heranwachsenden Kindern mit FASD wird eine Grundlage für die Entwicklung zukünftiger therapeutischer Ziele zur Behandlung kognitiver Defizite bei Jugendlichen sowie zur Identifizierung von Biomarkern kognitiver Funktionsstörungen bei Jugendlichen für ein frühes Eingreifen zur Abschwächung der Auswirkungen von PAE auf die kognitive Funktion bieten.

Zirkuläre RNAs und Immunfaktoren bei Jugendlichen​

• Untersuchung von circRNAs und damit verbundenen Immunfaktoren im Gehirn und Blut heranwachsender Mäuse.​
• Ausweitung der Studie auf Speichel- oder Blutproben von Jugendlichen mit FASD.​
• Der Schwerpunkt liegt auf der Wirkung des Immunrezeptors Toll-like 4 (TLR4) und seiner Rolle bei durch Stressfaktoren ausgelösten kognitiven Defiziten.​

Kognitive Auswirkungen von Stress und Immunaktivierung​

• Beurteilung visuell-räumlicher Gedächtnisdefizite, die durch akute Isolation oder direkte Immunaktivierung verursacht werden.​
• Charakterisierung mehrerer Gehirnregionen, einschließlich des präfrontalen Kortex und des Thalamus.​

Hypothesen und Ziele​

• Hypothese, dass zirkuläre RNAs als Regulatoren und Biomarker für eine durch pränatalen Alkoholkonsum bedingte Dysregulation des Immunsystems und des Gehirns dienen könnten.​
• Bewertung der Auswirkungen pränataler Alkoholexposition auf zirkuläre RNA, die mit TLR4-verwandten mRNAs und Proteinen im Blut und Gehirn jugendlicher Mäuse sowie im Speichel und Blut jugendlicher Menschen während kognitiver Aufgaben und Magnetoenzephalographie-Auswertungen assoziiert ist.​

Korrelation zwischen verschiedenen Arten und Komponenten​

• Ergänzung anderer Projekte durch die Bewertung der kognitiven Funktion in der frühen und mittleren Adoleszenz und die Vorhersage von Defiziten in späteren Stadien.​
• Korrelation von zirkulärer RNA-, mRNA- und Proteinanalysen bei heranwachsenden Mäusen mit Daten von jungen erwachsenen Mäusen und heranwachsenden Menschen.​
• Identifizierung potenzieller Biomarker für FASD durch Verknüpfung neu identifizierter zirkulärer RNAs mit mRNA/Protein-Immunfaktoren und kognitiven Funktionen​