Konkretes Ziel 1: Etablierung der psychiatrischen Sensibilität der Exploit/Exploit-Entscheidungsfindung bei SHT-Patienten. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass SHT-Patienten mit Impulsivität im Vergleich zu den Modellen des Markov Decision Process (MDP) übermäßig explorative Reaktionen zeigen und Patienten mit Zwanghaftigkeit übermäßig explorative Reaktionen zeigen.
Konkretes Ziel 2: Aufklärung der Neuropathologien, die der maladaptiven Exploration/Exploit-Entscheidungsfindung bei SHT zugrunde liegen. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass s- und FMRI-Daten konvergieren werden, was darauf hindeutet, dass AMY-VS-PFC-Neuropathologien einer maladaptiven Entscheidungsfindung im Zusammenhang mit neuropsychiatrischen Symptomen bei SHT zugrunde liegen
Konkretes Ziel 3: Generieren von Modellen zur Unterstützung des rationalen Protokolldesigns für die Hirnstimulation. Daten aus Ziel 2 werden verwendet, um Rechenmodelle einzuschränken, um hochauflösende Protokolle zur transkraniellen Gleichstromstimulation (HD-tDCS) zu entwickeln, um den Stromfluss zu anatomischen Zielen zu maximieren. Das optimierte Protokoll wird dann als Methode zur Modulation der Exploration/Exploit-Entscheidungsfindung bei gesunden Kontrollpersonen und SHT-Patienten im zukünftigen CBRR-verbundenen Projekt evaluiert.
Konkretes Ziel 1: Ist das Auftreten einer kortikalen Spreading Depolarisation (CSD) oder bestimmter Arten von CSD mit einer Verschlechterung der neurologischen oder radiologischen Ergebnisse nach einer akuten Hirnverletzung verbunden?
Konkretes Ziel 2: Kann CSD mit nicht-invasiven oder minimal-invasiven Techniken nachgewiesen werden?
Konkretes Ziel 3: Wie wirken sich andere systemische und lokale Variablen auf das Auftreten und die Art von CSD aus?
Konkretes Ziel 4: Was ist die genaueste Methode, um CSD zu definieren und zu bewerten?
Hypothese: Svorausgehende Depolarisationen (SD)s sind ein wesentlicher zugrunde liegender Mechanismus des akuten Verhaltens und der Phase der Vulnerabilität nach einer Gehirnerschütterung.
Konkretes Ziel 1: Testen der Hypothese, dass die Ausbreitung der Depolarisation (SD) zum akuten Verhalten nach einem Treffer beiträgt. Gehirnerschütterungen bei Jugendlichen sind sehr besorgniserregend und werden vom sich entwickelnden Gehirn gestört. Gehirnerschütterungen (oder leichte traumatische Hirnverletzungen) werden oft durch die akuten Symptome einer neurologischen Dysfunktion beschrieben, die Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Desorientierung und/oder kognitive Defizite umfassen, aber keinen Bewusstseinsverlust erfordern. Aktuelle Leitlinien für die Diagnose und Heilung einer Gehirnerschütterung basieren auf diesen vorübergehenden Symptomen. Normalerweise verschwinden die Symptome innerhalb weniger Stunden oder Tage, aber ~20-30% der Patienten haben Symptome, die Wochen oder Monate andauern können. Jugendliche brauchen in der Regel länger, um sich zu erholen. Die zugrunde liegenden Mechanismen der akuten Symptome und der Anfälligkeit eines zweiten Treffers sind jedoch kaum verstanden. Dies ist eine kritische Lücke, die es zu schließen gilt, da es eindeutig an wirksamen Behandlungen für Gehirnerschütterungen während der akuten Phase mangelt, um die Erholung und Reparatur des Gehirns zu fördern.
Konkretes Ziel 2: Prüfung der Hypothese, dass die akute Verletzungsphase mit einer Phase der Anfälligkeit für einen zweiten Treffer einhergeht. Wiederholte Gehirnerschütterungen wurden mit anhaltenden Verhaltensänderungen, schweren kognitiven Defiziten und mit einer Hirnpathologie in Verbindung gebracht, die mit chronischer traumatischer Enzephalopathie (CTE) einhergeht. Die Symptome nach einer Verletzung sind oft schlimmer und bestehen bei Personen mit einer Vorgeschichte einer Gehirnerschütterung länger. Veränderungen des zerebralen Blutflusses (CBF) und Stoffwechselstörungen werden seit langem mit Gehirnerschütterungen in Verbindung gebracht. Klinisch wird angenommen, dass diese Phase der gestörten CBF und metabolischen Dysfunktion mit einer erhöhten Anfälligkeit für einen zweiten Treffer einhergeht.
Langzeitziel: Hilfe bei der Entwicklung von Strategien und Behandlungen zur Verbesserung der Gehirnerholung nach leichten Hirnverletzungen. Ziel ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen der neurologischen Dysfunktion und die Dauer der Vulnerabilität nach einer Verletzung bei heranwachsenden Mäusen zu identifizieren. Wir und andere haben kürzlich spannende erste Beweise dafür geliefert, dass große, sich langsam ausbreitende Wellen kortikaler Depolarisationen durch eine geschlossene Schädelverletzung initiiert werden und für eine anhaltende Reduktion des CBF (~90 min) verantwortlich sind. Die Rolle von SDs bei erschütterungsähnlichen Symptomen und der Anfälligkeit für einen zweiten Treffer sind derzeit nicht bekannt. Der Grund für die vorgeschlagenen Studien ist, dass die hier gewonnenen Erkenntnisse eine Grundlage für neue Ansätze bilden, um die bekannten Folgen von SDs zu bekämpfen, um die Erholung des Gehirns zu fördern und die Langzeitfolgen von Gehirnerschütterungen zu begrenzen, die sehr häufig und eine oft schwer schwächende Art von Hirnverletzungen sind .
Ein Rattenmodell der responsiven neuralen Stimulation für Epilepsie
Konkretes Ziel 1: Ich werde feststellen, ob die Stimulierung von REM-fördernden Gehirnregionen wirksam ist, um die Schwere der Anfälle in einem evozierten Epilepsiemodell zu reduzieren. Jüngste Studien haben ein Netzwerk von Gehirnregionen identifiziert, in denen experimentelle Stimulation einen schnellen Übergang in den REM-Schlaf bewirkt, wenn sich die Person im langsamen Schlaf befindet16,17. Ich werde eine dieser Hirnregionen, die cholinergen Neuronen des pedunculopontinen Kerns (PPT) im Ratten-Anzündmodell anvisieren, um meine Arbeitshypothese zu testen, dass die Anfallsschwellen höher sind, wenn cholinerge Signale vom PPT zum Thalamus kortikale Asynchronie induzieren.
Konkretes Ziel 2: Ich werde feststellen, ob die Stimulation des PPT vor dem Anfall die Schwere des Anfalls bei einer Epilepsie reduzieren kann
Modell mit spontanen Anfällen. Anfälle in der realen Welt sind oft schwer vorherzusagen und daher ist ein chronisches Modell erforderlich, um die Übersetzbarkeit dieses Anfallsziels zu motivieren. Die Gemeinschaft zur Vorhersage von Anfällen hat in den letzten fünf Jahren große Fortschritte bei der Vorhersage von Anfällen und anfallsanfälligen Zuständen gemacht18,19. Ich werde den Stand der Technik der Anfallsvorhersage auf das kainische Modell der chronischen fokalen Epilepsie anwenden, um meine Hypothese zu testen, dass die PPT-Stimulation vorhergesagte Anfälle verhindern kann.
Langzeitziel- besteht darin, das klinische Ergebnis für Epilepsiepatienten zu verbessern, die eine neurale Stimulation erhalten, indem ein mechanistisches Verständnis dafür aufgeklärt wird, warum solche Behandlungen funktionieren. Inspiriert von der Beobachtung, dass generalisierte Anfälle während des REM-Schlafs (Rapid-Eye-Movement) fast nicht auftreten13,14, ist mein Ziel hier, unser Verständnis darüber zu erweitern, wie REM-fördernde Gehirnregionen die Anfallsausbreitung beeinflussen. In meiner früheren Arbeit fand ich heraus, dass kortikale Neuronen weniger auf Hippocampus-Outputs reagieren, wenn Inputs auf einem Hintergrund kortikaler Asynchronie eintreffen15. Während des REM arbeitet ein Großteil des Gehirns in diesem asynchronen Regime, das möglicherweise den antikonvulsiven Zustand fördert. Meine zentrale Hypothese ist, dass Anfälle durch experimentelle Modulation von REM-fördernden Hirnregionen verhindert werden können. Durch die Entwicklung eines Verständnisses auf Schaltkreisebene, warum die neuronale Stimulation die Ausbreitung von Anfällen verhindert, wird diese Arbeit den Weg für die Entwicklung von ebnen
neuartige Behandlungen für refraktäre Epilepsie, bei denen die Erzeugung einer kortikalen Asynchronie als Biomarker für antikonvulsive Stimulationsprotokolle getestet werden kann.
Spezifische Ziele: Ziel 1: Charakterisieren Sie die neuronale Dendritenmorphologie und die Dorndichte bei naiven Ratten im präfrontalen Kortex. Das übergeordnete Ziel besteht darin, die Veränderungen, die im präfrontalen Kortex nach PAE+PI auftreten, zu beurteilen. Daher muss die Charakterisierung der normalen Entwicklung erfolgen. Am postnatalen Tag 28 (P28) und P100 wird der naive präfrontale Kortex seziert, mit dem FD Rapid Golgi Stain Kit gefärbt und unter Verwendung eines Leica-Mikroskops werden starke Vergrößerungs- und Z-Stapel-Bilder aufgenommen, gefolgt von einer Analyse mit der IMARIS-Software. Mit IMARIS Filament Tracer werden dreidimensionale Rekonstruktionen durchgeführt und die Gesamtprozesslänge, die Anzahl der Endpunkte und die Anzahl der Verzweigungspunkte berechnet. Zusätzlich wird mit der IMARIS-Software an jeder digitalisierten Zelle eine automatisierte Sholl-Analyse durchgeführt. Wir gehen davon aus, dass der sich entwickelnde präfrontale Kortex bei P28 aufgrund der während der Reifung stattfindenden Phase der dendritischen Verzweigung, Gliaproliferation und Synapsenbildung eine dichte und komplexe Struktur aufweisen wird. Bei P100 gehen wir davon aus, dass naive Ratten nach dem Beschneiden und der Reifung eine verringerte Wirbelsäulendichte aufweisen.
Ziel 2: Testen Sie, dass die neuronale Dendritenmorphologie und die Dorndichte im präfrontalen Kortex nach PAE+PI im Vergleich zu entweder PAE oder PI allein verändert sind. Der präfrontale Kortex ist extrem plastisch und die Exposition gegenüber verschiedenen Medikamenten kann zu synaptischen Veränderungen führen. Der Einfluss auf die Dendritenlänge und -komplexität sowie die Dorndichte nach PAE+PI ist nicht bekannt. Während frühere Studien bei Frühgeborenen im Vergleich zu Reifgeborenen weniger reifes kortikales Gewebe gezeigt haben, gehen wir davon aus, dass PAE und PI bei P100 einzeln zu einer verringerten Dendritenlänge und -komplexität sowie zu einer verringerten Wirbelsäulendichte führen. Wenn PAE + PI kombiniert werden, erwarten wir, dass eine einzigartige Signatur entsteht, bei der der präfrontale Kortex die Reifung signifikant verzögert hat. Zu den gesammelten Parametern gehören die Gesamtprozesslänge, die Anzahl der Endpunkte und die Anzahl der Verzweigungspunkte. Eine automatisierte Sholl-Analyse wird unter Verwendung der IMARIS-Software durchgeführt.
Zusammen werden diese Studien die strukturellen, diffusen und funktionellen Anomalien des Gehirns während einer kritischen Phase der Neuroentwicklung untersuchen und wichtige translationale Hinweise auf die PAE+PI-spezifische Verletzung liefern und diagnostische klinische Biomarker erleichtern, um die Entwicklung von Therapien und Behandlungen innerhalb von dieser gefährdeten Patientenpopulation.
Spezifisches Ziel 1: Messung der behandlungsinduzierten Verbesserung der Sprachfähigkeiten.
Wir postulieren, dass die Teilnehmer eine verbesserte Benennung und Sprachverwendung (dh erzählerische Fähigkeiten, Selbstvertrauen) mit größeren und länger anhaltenden Zuwächsen nach adjuvanter Hirnstimulation zeigen werden.
Spezifisches Ziel 2: Konnektivität messen und die Behandlung vor und nach der Aphasie ausbalancieren.
Unsere Arbeitshypothese ist, dass nach einer Aphasiebehandlung eine erhöhte intra- und interhemisphärische Konnektivität (gemessen mit fMRT im Ruhezustand) und ein normalisierteres interhemisphärisches Gleichgewicht (gemessen mit quantitativem EEG) beobachtet werden, mit größeren und länger anhaltenden Veränderungen nach adjuvanter Hirnstimulation .
Spezifisches Ziel 3: Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Sprachergebnissen und Veränderungen der Gehirndynamik (zB Konnektivität und Gleichgewicht).
Wir gehen davon aus, dass größere Zuwächse bei den Sprachfähigkeiten mit größeren adaptiven Veränderungen der Gehirndynamik zusammenhängen.
Konkretes Ziel 1: Wie ist der zeitliche Verlauf und das Ausmaß der funktionellen Erholung nach intrakortikaler Transplantation von hPSNs in einem Mausmodell mit fokaler zerebraler Ischämie? Wir werden die Rate und den Zeitverlauf der Verhaltenserholung nach hPSNS-Transplantationen in einem fokalen photothrombotischen Modell der ischämischen Verletzung ermitteln. hPSNs werden eine Woche nach der ischämischen Verletzung transplantiert und die Verhaltens- und anatomische Erholung wird mit mehreren motorischen, sensorischen und immunchemischen Tests bewertet.
Konkretes Ziel 2: Wird die Erholung des Verhaltens durch eine erhöhte Aktivierung von transplantierten hPSNs verbessert? Die ontogenetische Stimulation von hPSNs über Hannelrhodopsin-2 wird verwendet, um zu testen, ob die Rate oder die Magnitu njury ist. hPSNs werden eine Woche nach der ischämischen Verletzung transplantiert und die Verhaltens- und anatomische Erholung wird mit mehreren motorischen, sensorischen und immunchemischen Tests bewertet.
Konkretes Ziel 2: Wird die Erholung des Verhaltens durch eine erhöhte Aktivierung von transplantierten hPSNs verbessert? Die ontogenetische Stimulation von hPSNs über Hannelrhodopsin-2 wird verwendet, um zu testen, ob die Rate oder das Ausmaß der Verhaltenserholung durch chronische intermittierende Depolarisation von transplantierten Zellen verbessert wird.
Konkretes Ziel 3: Erhalten transplantierte hPSNs eine physiologisch relevante afferente Innervation vom Wirt? Mit der in-vivo-Mehrelektrodenaufzeichnung von transplantierten Neuronen während der peripheren sensorischen Stimulation werden wir feststellen, ob hPSNs während der Simulation ein verändertes Spiking-Verhalten zeigen, das normalerweise endogene kortikale Schaltkreise aktivieren würde.
Konkretes Ziel 1: Bewertung der zeit- und polaritätsabhängigen Wirksamkeit von tDCS bei der Verbesserung der neurologischen Erholung nach Schädel-Hirn-Trauma. Diese Experimente werden die Hypothese testen, dass eine Stimulation, die eine und drei Wochen nach dem SHT beginnt, die motorischen und kognitiven Funktionen verbessert. Unter Verwendung eines etablierten Maus-TBI-Modells (kontrollierter kortikaler Einfluss) werden wir die Auswirkungen einer wiederholten tDCS-Stimulation unterschiedlicher Polarität, die entweder eine Woche oder drei Wochen nach dem TBI angewendet wird, auf die Verhaltensergebnisse zwei und drei Monate nach der Verletzung bewerten.
Konkretes Ziel 2: Es sollte festgestellt werden, ob tDCS die Migration und Differenzierung von endogenen neuralen Stammzellen nach Schädel-Hirn-Trauma verbessert. Diese Experimente werden die Hypothese testen, dass repetitive tDCS die Rekrutierung von endogenen NSC in Bereiche mit fokaler Verletzung moduliert. Mäuse werden zu mehreren Zeitpunkten nach der Stimulation getötet, und Anzahl und Phänotypen von neuralen Stammzellen werden durch stereologische Analyse in Gehirnschnitten identifiziert.
Konkretes Ziel 3: Es sollte festgestellt werden, ob tDCS eine lang anhaltende Modulation des regionalen und mikrovaskulären Flusses während der Erholung von einem Schädel-Hirn-Trauma induziert. Diese Experimente werden die Hypothese testen, dass repetitive tDCS die neurovaskuläre Kopplung im Periinfarktbereich modulieren kann. Laser-Speckle-Kontrast-Bildgebung und Zwei-Photonen-Bildgebung werden verwendet, um regionale bzw. mikrovaskuläre Flussänderungen zu identifizieren, um die Wirkung der Stimulation während der Erholungsphase zu beurteilen.
Konkretes Ziel 1: Es sollte untersucht werden, ob funktionelle EEG-Anomalien (Theta-Band-Phasensynchronie) häufigen Störungen der kognitiven Kontrolle während des semiakuten Verletzungsstadiums zugrunde liegen.
Hypothese 1: Die Theta-Band-Phasensynchronität während der kognitiven Kontrolle wird während des halbakuten Stadiums von mmTBI verringert und wird mit dysfunktionaler Leistung über mehrere Maßnahmen der kognitiven Kontrolle (z. B. Genauigkeit und Reaktionszeiten) korreliert.
Hypothese 2: Funktionelle EEG-Anomalien werden mit dem Grad der Läsionen der weißen Substanz, wie durch DTI bewertet, in Verbindung gebracht, wodurch Anomalien der weißen Substanz mit funktionellen Konsequenzen verbunden werden.
Konkretes Ziel 2: Es sollte untersucht werden, ob funktionelle EEG-Aktivitäten eine Erholung nach einer Verletzung vorhersagen.
Hypothese 1: Eine Wiederherstellung der Theta-Band-Phasensynchronität während der kognitiven Kontrolle wird eine bessere Erholung der kognitiven Kontrolle 4 Monate nach der Verletzung vorhersagen und einen Biomarker für die Erholung liefern.
Hypothese 2: Das funktionelle Maß der Theta-Band-Phasensynchronität wird das Ausmaß der Erholung der kognitiven Kontrolle über die Vorhersagekraft traditionellerer Maße der strukturellen Pathologie hinaus vorhersagen.
Hypothese 3: Neuartige Musterklassifikationstechniken, die auf diesen prädiktiven Maßen basieren, werden eine hohe Sensitivität für die Klassifizierung von Patienten im Vergleich zu Kontrollen und für die Definition des unabhängigen Beitrags einzelner prognostischer Maßzahlen (strukturell, funktionell, verhaltensbezogen) zur Vorhersage der Genesung aufweisen.
Konkretes Ziel 1: tDCS für exekutive Dysfunktion bei mmTBI. Experimente zu diesem Ziel werden die Hypothese testen, dass bei Patienten mit mmTBI die linke präfrontale anodische tDCS gleichzeitig mit kognitivem Training an zehn aufeinanderfolgenden Wochentagen zu einer signifikant stärkeren Verbesserung der exekutiven Funktion im Vergleich zur Scheinstimulation führt. Patienten mit kognitiven Beschwerden 3 Monate bis 2 Jahre nach mmTBI werden aus lokalen Notaufnahmen und Kliniken für Hirnverletzungen rekrutiert.
Ziel 1.1: tDCS wird mit computergestützten kognitiven Trainingsaufgaben zur Reaktionshemmung, Set Shifting und Arbeitsgedächtnis gepaart. Die Exekutivfunktion wird mit dem NIH Examiner Teig vor, unmittelbar nach und einen Monat nach den Stimulationen gemessen.
Ziel 1.2: Die Persistenz der posttraumatischen Symptomreduktion und der Verbesserung der Lebensqualität wird mit Common Data Elements-Instrumenten per Telefoninterview nach sechs Monaten und einem Jahr beurteilt.
Ziel 1.3: Der klinische Prädiktor des tDCS-Ansprechens, einschließlich der Schwere der Verletzung, der prämorbiden Intelligenz und der posttraumatischen Symptombelastung, wird mit einer linearen gemischten Modellanalyse bestimmt.
Konkretes Ziel 2: tDCS für depressive Symptome bei mmTBI. Experimente zu diesem Ziel werden die Hypothese testen, dass die linkspräfrontale anodische tDCS bei Patienten mit mmTBI depressive Symptome im Vergleich zur Scheinstimulation signifikant reduziert.
Ziel 2.1: Die Patienten werden vor, unmittelbar nach und einen Monat nach dem Stimulationsprotokoll mit Hilfe von Selbstberichtsinstrumenten und von Ärzten verabreichten Skalen aus den gemeinsamen NIH-Datenelementen auf Symptome einer Depression untersucht.
Ziel 2.2: Die Persistenz des antidepressiven Nutzens wird nach 6 Monaten und einem Jahr per Telefoninterview beurteilt.
Ziel 2.3: Der klinische Prädiktor der tDCS-Reaktion wie Verletzungsschwere, prämorbide Intelligenz und Symptombelastung wird bestimmt. Das Erreichen dieser Ziele wird einen enormen klinischen Einfluss auf die Behandlung chronischer und schwächender SHT-bedingter Symptome haben und wird tDCS als wirksames und sicheres Werkzeug für das wichtige klinische Problem etablieren. Zukünftige Studien könnten diese Technik verfeinern und auf verschiedene SHT-Populationen sowie auf andere ähnliche neuropsychiatrische Störungen ausweiten.
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