Das Brigman-Labor untersucht, wie neurologische Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrische Erkrankungen zu unangepassten Verhaltensänderungen führen, die die Lebensqualität beeinträchtigen, mit dem Ziel, diese Defizite zu beheben und die Ergebnisse zu verbessern.
Traditionell verwenden Studien an Nagetieren Verhaltensweisen, die sich auf ihre Stärken konzentrieren (graben, riechen, navigieren). Obwohl diese Ansätze zu einer Fülle von Daten geführt haben, unterscheiden sie sich stark von der Art und Weise, wie wir kognitive Funktionen beim Menschen messen. Ein Hauptziel des Labors ist die Entwicklung und Validierung neuer Assays zur Untersuchung von Verhaltensergebnissen, die direkter mit klinischen Daten verglichen werden können. Seit 2001 arbeite ich an der Entwicklung und Verfeinerung von Aufgaben unter Verwendung von Touchscreen-Ansätzen für Bildschirmlernen, Gedächtnis und exekutives Kontrollverhalten. Diese Arbeit trug dazu bei, den Nutzen der Maus in der Exekutivfunktionsforschung zu etablieren und führte zu einer breiteren Übernahme von Touchscreen-Operanten-Paradigmen für das Hochdurchsatz-Screening. In den letzten 10 Jahren hat mein Labor die In-vivo-Aufzeichnung der Aktivität kortikaler Neuronen und lokaler Feldpotentiale während dieser Aufgaben integriert in vivo um uns zu helfen, besser zu verstehen, wie verschiedene Gehirnregionen bestimmte Verhaltensweisen vermitteln. Vor kurzem waren wir an einer universitätsübergreifenden Studie beteiligt, um die neuronale Aktivität im Zusammenhang mit spezifischem Verhalten sowohl bei Nagetieren als auch beim Menschen zu vergleichen, um den Nutzen von Nagetierverhaltensdaten bei der Entwicklung therapeutischer Zielmoleküle zu testen.
Der Einfluss von Alkohol auf die kortikale Funktion und die ihm zugrunde liegenden exekutiven Kontrollprozesse ist ein kritisches Thema, da der Verlust dieser Schlüsselprozesse zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führen kann. Obwohl der Einfluss von Entwicklungs- oder Erwachsenenexposition auf räumliche und in geringerem Maße operante Aufgaben gut dokumentiert ist, haben nur wenige Studien Online-Messungen der neuronalen Funktion verwendet, um Veränderungen auf Schaltkreisebene nach der Exposition zu analysieren. Techniken anwenden in vivo Aufnahmetechniken, das Brigman-Labor selbst eine moderatere pränatale Exposition ausreicht, um die Verhaltensflexibilität zu beeinträchtigen und das kortikale Feuer und die Rekrutierung zu verändern. Darüber hinaus fehlregulierte PAE die kortiko-striatale Koordination, die für die Verhaltensflexibilität erforderlich ist. Kürzlich haben wir gezeigt, dass PAE auch das Wiedereinsetzungsverhalten und die visuell-räumliche Diskriminierung bei ansonsten EtOH-abstinenten Menschen bis ins frühe Erwachsenenalter verändert. Spannenderweise haben wir auch gezeigt, dass die Umgebung des frühen Lebens die Ergebnisse in diesen Modellen signifikant verändern kann.
Der Verlust spezifischer NMDAR-Subtypen im Kortex, Hippocampus und Striatum kann sowohl das Lernen als auch die synaptische Plastizität verändern. Basierend auf grundlegenden Studien, die im Holmes-Labor durchgeführt wurden, hat mein Labor die Rolle von GluN2A und GluN2B, die NMDAR enthalten, unter Verwendung von vorhirnweiten und konditionalen Knock-out-Modellen und pharmakologischer Inaktivierung untersucht. Wir haben gezeigt, dass der Verlust von GluN2A im gesamten Gehirn das einfache Lernen und die Flexibilität bei einer Set-Shifting-Aufgabe beeinträchtigt. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass der Verlust von GluN2B im Kortex und Hippocampus das Diskriminierungslernen erspart, aber die Fähigkeit beeinträchtigt, geeignete Regeln zu lernen und diese Regeln auf neue Probleme anzuwenden. Neuere Studien kombinierten GluN2B-Knock-out-Mäuse mit in vivo Aufzeichnung während des Verhaltens, um zu zeigen, dass der Verlust der Untereinheit sowohl die kortikale als auch die stratale Aktivität verändert und wie die Regionen kommunizieren. Angesichts der Erkenntnisse, dass entwicklungsbedingte Verletzungen wie pränatale Alkoholexposition die Expression der NMDAR-Untereinheit verändern, untersuchen wir derzeit, ob diese Expression effizientes Lernen und Verschieben vermitteln kann.
Beeinträchtigungen der exekutiven Funktion sind ein gemeinsames Merkmal zahlreicher neuropsychiatrischer Erkrankungen. Tatsächlich können kognitive Defizite einen größeren negativen Einfluss auf die Lebensqualität von Patienten mit Schizophrenie haben als negative oder positive Symptome. Präklinische Modelle der Schizophrenie haben gezeigt, wie der Verlust spezifischer Systeme zu Verhaltensbeeinträchtigungen bei translationalen Aufgaben führte. Zuvor zeigte ich, dass der Verlust der GABAergen Funktion im Vorderhirn ausreicht, um die Aufmerksamkeit zu verändern und das Umkehrlernen zu beeinträchtigen, während chronisches Phencyclidin soziale Untersuchungsmaßnahmen veränderte, aber Lernen und Umkehren verschonte. Kürzlich hat das Brigman Lab in Zusammenarbeit mit dem Mellios Lab der UNM gezeigt, dass circHomer1a, eine mit Neuronen angereicherte circRNA, die im frontalen Kortex exprimiert wird, war ausreichend, um die Umkehrung unserer visuellen Diskriminierungsaufgabe auf dem Touchscreen zu beeinträchtigen. Wichtig ist, dass das Mellios-Labor auch gezeigt hat, dass circHomer1a war in postmortalen PFC-Gewebeproben bei Patienten mit Schizophrenie und bipolarer Störung signifikant reduziert. Derzeit laufende Verbundstudien untersuchen die Mechanismen, wie Veränderungen in zirkulären microRNAs das Verhalten beeinträchtigen können.