Eine beispiellose Krise des öffentlichen Gesundheitswesens durch den Missbrauch verschreibungspflichtiger Opioide erfasst derzeit die Vereinigten Staaten auf regionaler und nationaler Ebene. Die zugrundeliegenden Ursachen dieser Krise sind größtenteils spekulativ, ein möglicher Faktor ist jedoch der dramatische Anstieg der Verschreibung von Opioiden zur Behandlung chronischer Schmerzen im letzten Jahrzehnt. Präklinische Studien belegen überzeugend, dass Opioide nicht nur negative Auswirkungen auf Schmerzen haben, sondern dass chronische Schmerzen auch mit Nicht-Opioid-Medikamenten behandelt werden können, die nicht direkt auf Neuronen wirken und somit das Suchtpotenzial verringern. Die Migration von Immunzellen in das zentrale Nervensystem (ZNS) und immunähnliche Gliazellen innerhalb des ZNS (z. B. Astrozyten und Mikroglia) sind für die Entwicklung und Aufrechterhaltung akuter bis chronischer Schmerzprobleme durch unangemessene neuroimmunologische Aktivierung notwendig. Ein im ZNS vorkommender Immunrezeptor ist der Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4), der bekanntermaßen die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1β (IL-1β) induziert. Nicht-opioide Substanzen, die den TLR4-IL-1β-Signalweg blockieren, könnten einen deutlich besseren therapeutischen Nutzen als Opioide bieten. Ein Ziel meines Labors ist die Identifizierung nicht-opioider Wirkstoffe, die endogene entzündungshemmende Mechanismen nutzen und dadurch proinflammatorische Zytokine wie IL-1β unterdrücken. Dies bietet einen neuartigen Ansatz zur Behandlung chronischer Schmerzen ohne Suchtpotenzial. Neben der Prüfung mehrerer neuer und FDA-zugelassener Substanzen arbeitet mein Labor eng mit dem Zentrum für Molekulare Wirkstoffforschung der UNM ( http://unmcmd.health.unm.edu) zusammen , um potenziell neue Schmerztherapeutika ohne opioidbedingte Nebenwirkungen zu identifizieren und zu testen.
Alkoholexposition während der Schwangerschaft kann zu einer Konstellation von leichten bis schweren Behinderungen führen, die kognitive und Verhaltensdefizite einschließen, die ein Kontinuum darstellen, das als fetale Alkoholspektrumsstörungen (FASD) mit einer Prävalenz von ~4.8 % in einigen US-Regionen bezeichnet wird. Eine wachsende Zahl von Beweisen deutet stark auf die negativen Auswirkungen der Alkoholexposition während der Entwicklung des zentralen Nervensystems (ZNS) auf die zelluläre und molekulare Programmierung der neuroimmunologischen Funktion hin. In Tiermodellen zur pränatalen Alkoholexposition (PAE) ist die Expression der Immunsignalmoleküle des Gehirns, der proinflammatorischen Zytokine Interleukin-1 (IL-1β), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-) und des Chemokins CCL2 signifikant erhöht . Während bei Kindern mit FASD der Nachweis von sensorischen Anomalien einschließlich der taktilen Sensibilität als Folge psychosozialer Faktoren angesehen wird, kann die zugrunde liegende Ursache eine neurologische Dysfunktion sein. Tatsächlich zeigen Tiermodelle von PAE eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Lichtberührung, einem wohlbekannten pathologischen sensorischen Zustand, der durch aberrante neuronale Aktionen im Rückenmark vermittelt wird. Klinisch ist Berührungsüberempfindlichkeit bei chronischen Schmerzpatienten als Allodynie bekannt, und Tiermodelle der Allodynie zeigen, dass eine pathologische Aktivierung von Schmerzneuronen im Rückenmark auftritt, die durch IL-1β, TNF- und CCL2 vermittelt wird. Gliazellen (Astrozyten und Mikroglia) sind die Hauptproduzenten dieser proinflammatorischen Zytokine. Somit zeigen Tiermodelle von Allodynie und PAE eine überraschende neuroimmune Überlappung. Das Ziel dieser Forschung ist es, andere Spinalzelltypen als Neuronen zu identifizieren, die eine wichtige Rolle bei der neuroimmunen Anpassung bei PAE-Nachkommen spielen, die die Anfälligkeit von Erwachsenen für Neuropathie erhöhen. Die Ergebnisse werden neue Erkenntnisse für das Verständnis der entwicklungsbedingten Ursprünge von aberranten PNS- und ZNS-Immuninteraktionen aufgrund von PAE liefern und die Anfälligkeit für im Erwachsenenalter beginnende Krankheiten wie neuropathische Schmerzen aufdecken.
Mein Labor arbeitet eng mit dem New Mexico Alcohol Research Center (NMARC; New Mexico Alcohol Research Center ) zusammen, um die neurobiologischen Mechanismen zu verstehen, die FASD-bedingten ZNS-Erkrankungen zugrunde liegen, und um dieses Wissen zu nutzen, um effektivere Interventionen für Patienten mit FASD zu entwickeln.
3. Mechanismen der Glukokortikoidresistenz bei pränataler Alkoholexposition
Viele physiologische Prozesse, die durch pränatale Alkoholexposition (PAE) beeinflusst werden, werden durch Glukokortikoide reguliert. Glukokortikoidresistenz (d. h. eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber der Wirkung von Glukokortikoiden) und Glukokortikoidrezeptor-Insensitivität sind mit einer Vielzahl chronischer Erkrankungen assoziiert, von denen viele sowohl mit der Immunfunktion als auch mit PAE in Zusammenhang stehen. Im Fokus der Forschung steht die Frage, ob PAE eine Glukokortikoidrezeptor-Insensitivität hervorruft, die sich in einer Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Achse und einem Anstieg proinflammatorischer sowie einem Abfall antiinflammatorischer Zytokine im Gehirn unter Stressbedingungen äußert. Weiterhin wird untersucht, ob eine entwicklungsbedingte Veränderung der normalen Stress- und Immunantworten in der frühen Kindheit beobachtbar ist und ob diese Veränderungen bis ins Erwachsenenalter fortbestehen. Ziel der Forschung meines Labors ist es, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die den Veränderungen in der Programmierung der Glukokortikoidempfindlichkeit während der Entwicklung des zentralen Nervensystems zugrunde liegen und bis ins Erwachsenenalter persistieren. Diese Informationen werden genutzt, um gezielte Interventionen zu entwickeln, die die Auswirkungen von pränatalem Alkoholmissbrauch auf die Glukokortikoidrezeptor-Sensitivität und die Reaktionen neuroimmunologischer Signalmoleküle umkehren oder verringern. Um diese Ziele zu erreichen, arbeitet mein Labor mit dem New Mexico Alcohol Research Center (NMARC ) zusammen.