Fachgebiete

Papillomaviren (PVs) sind ätiologische Erreger zahlreicher gutartiger und bösartiger Tumoren der Haut und Schleimhaut. Gutartige Warzen umfassen gewöhnliche, plantare, anale, genitale und respiratorische Warzen (oder Papillome). Zu den malignen Tumoren zählen anogenitale Krebsarten wie Penis-, Anal- und Zervixkarzinome und Adenokarzinome, ein wachsender Anteil von oropharyngealen Karzinomen und bestimmte nicht-melanozytäre Hautmalignome.

Der Forschungsschwerpunkt in meinem Labor liegt auf den differenzierungsabhängigen Replikationszyklen von PVs (Abb. 1) und den Mechanismen, durch die die Replikationszyklen gestört und zu Malignomen fortschreiten können. Unsere Gruppe konzentriert sich hauptsächlich auf humane Papillomaviren (HPVs), aber wir untersuchen auch Rhesus- und Maus-Papillomaviren als Modellsysteme. Um die Virusreplikation im Labor zu unterstützen, verwenden wir das organotypische (Raft-) Gewebekultursystem zur Kultivierung von differenzierendem Epithel.

Wir interessieren uns speziell für drei Forschungsbereiche in Bezug auf HPV-Infektionen und Krebs: (i) Untersuchung der molekularen Spezifika der viralen Interaktion mit Wirtskeratinozyten, die zur Virion-Aufnahme führt (Abb. 2); (ii) Identifizieren der Stufe(n) der Virusinfektion, bei der Wirtsspektrum und Gewebetropismus nachgewiesen werden und die Etablierung einer Viruspersistenz zulassen oder verneinen; (iii) Definieren der Mechanismen, durch die die HPV-Onkoprotein-Expression reguliert wird, in dem Bemühen, die Epithelbiologie und das Fortschreiten von Krebs besser zu verstehen.

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Abb. 1. Der vollständige Replikationszyklus des Papillomavirus erfordert eine Stratifizierung und Differenzierung des Epithels. Die fünf kanonischen Schritte der Virusinfektion sind wie gezeigt nummeriert: 1-Anheftung, 2-Eintrag, 3-Genom-Replikation, 4-Assemblierung, 5-Freisetzung. Aufgrund der Abhängigkeit der PV-Replikation von der epithelialen Differenzierung erfolgt die virale Genomreplikation (Schritt 3) in drei verschiedenen Stadien (Schritte 3i, ii, ii). Diese umfassen: (3i) Genom-Etablierung, bei der das eingehende virale Genom auf 10-50 Kopien pro Kern repliziert wird; (3ii) Erhaltung, wobei virale Genome mit zellulärer DNA repliziert und in Tochterzellen aufgeteilt werden, die durch E2-Bindung an mitotische Chromosomen vermittelt werden; und (3iii) Amplifikation in den oberen suprabasalen Zellschichten als Vorbereitung für den Zusammenbau von Nachkommen-Virionen. Diese drei Phasen der vDNA-Replikation sowie der frühen und späten viralen Genexpression sind im produktiv infizierten Epithel zeitlich und räumlich getrennt (modifiziert nach Young et al. 2019). Mit BioRender erstelltes Bild.

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Abb. 2. Vorgeschlagenes Modell für extrazelluläre HPV-Interaktionen in einer dynamischen Mikroumgebung mit Wunden, in der Virionen mit DCCs assoziiert sind. (EIN). Natürliche Prozesse, die in Abwesenheit von HPV ablaufen. Die basalen Ränder der Epithelzellen kontaktieren die ECM, die aus Kollagenen, Elastinen, Fibronektinen und Lamininen besteht. LN332 interagiert mit Sdc1, CD151-Tetraspanin und a6b4-Integrin auf der Basalzelle, um eine Zellverankerung an der ECM/Basalmembran bereitzustellen, die als Hemidesmosom bezeichnet wird. (i.) Proproteinkonvertasen, wie Furin, aktivieren MMPs und ADAM-Sheddasen (ii), die die Freisetzung oder das „Abwerfen“ von membrangebundenen GFs und der Proteinektodomänen von HSPG, einschließlich Sdc1 und Sdc4, katalysieren (gestrichelte Pfeile. (iii. ) HSPG in der Plasmamembran und ECM wirken als lokale Depots für lösliche GFs und andere bioaktive Moleküle (iv.) Lösliche GFs und HSPGs enthaltende Komplexe werden durch Heparanasen und proteolytische Verarbeitung von LN332 freigesetzt (v.) Lösliche GF-Komplexe binden an GFRs und aktivieren intrazelluläre Signalkaskaden. Die EGFR-vermittelte Src-Signalgebung aktiviert den Transport von A2t zur Plasmamembranoberfläche. A2t und CD151 regulieren die EGFR-Endozytose. (B) Wenn vorhanden, übernehmen HPVs die normalen Prozesse der HSPG-Dekoration mit GFs und deren Freisetzung aus dem Aufgrund der HPV-Partikel-Interaktion mit HS spaltet KLK8 L1, Furin verarbeitet L2 und fördert die Shedase-vermittelte Freisetzung von HSPG- und GF-gebundenem HPV. Diese Funktionen fördern die HPV-Dekoration mit HS und GFs (iv) und die Signalübertragung, l was zu einer Virusinteraktion mit dem Rezeptorkomplex führt (v). (vi.) HPV-Virionen können mit löslichen HS-GF-Komplexen in der Wunde assoziieren und können in vivo auch im Wundmilieu mit der Fähigkeit ankommen, eine Signalübertragung zu induzieren, um den Rezeptorkomplex zu mobilisieren. Mit BioRender erstelltes Bild. Von Özbun 2019.

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Erfolge & Auszeichnungen

Patente

US-Patent Nr. 6,110,663: Verfahren zum Nachweis, Titrieren und Bestimmen der Anfälligkeit für Papillomavirus.

US-Patent Nr. 7,285,386: RhPV als Modell für HPV-induzierte Krebsarten. 

US-Patent Nr. 11,045,519: Arginie-reiche Polypeptidzusammensetzungen und Verfahren zu deren Verwendung

Wichtige Veröffentlichungen

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